肿瘤细胞中IL-6/STAT3信号通路通过SMG1诱导限制转移码衍生的新抗原的表达

背景

来源于肿瘤突变的肿瘤新抗原的质量和数量决定了肿瘤免疫应答的命运。移码突变可以诱导出更好的肿瘤新抗原，尤其是当它们没有被无意义介导的mRNA衰变 (NMD)靶向时。对于肿瘤的进展，恶性细胞需要对抗免疫应答，包括沉默免疫优势的新抗原 (抗原免疫编辑)和促进免疫抑制的肿瘤微环境。尽管已有报道称，抑制NMD可诱导肿瘤免疫并增加隐匿性新抗原的表达，但NMD活性作为一种新的免疫编辑机制可通过肿瘤微环境中的免疫力量调节的可能性尚未得到解决。

简介

2022年11月28日，来自西班牙纳瓦拉大学的Daniel Meraviglia-Crivelli及其团队在Mol Cancer (IF: 41.444)杂志上发表名为IL-6/STAT3 signaling in tumor cells restricts the expression of frameshift-derived neoantigens by SMG1 induction的研究[1]。

主要结果

SMG1高表达与乳腺癌 (BRCA)、肺腺癌 (LUAD)和胰腺腺癌 (PAAD)患者生存率降低相关，并与较低的免疫浸润相关

为了评估SMG1作为控制不同人类癌症中NMD激活的主要激酶的作用，我们研究了包括所有癌症类型及其报告的生存数据在内的TCGA数据集。根据SMG1的表达水平分析了22种不同肿瘤的生存情况。在3种常见的肿瘤类型 (BRCA、LUAD和PAAD)中，SMG1的高表达与患者较差的预后显著相关 (图1)。特别是，根据肿瘤SMG1表达对癌症患者进行的分层使PAAD、LUAD和BRCA的生存预测p值分别为0.0017、0.0019和0.0047 (图1B)。

图1. 在某些肿瘤中，SMG1高表达与较差的生存率和较低的免疫浸润相关

SMG1在炎症环境下由IL - 6/STAT3轴上调，沉默移码衍生的新抗原

考虑到所有数据表明NMD在抗原免疫逃逸中起着重要作用，SMG1因子是该通路的初始诱导因子之一，我们认为SMG1可能是一个检查点，由抗肿瘤免疫应答启动时释放的一些炎症信号调节 (图6G和H)。为了解决这种可能性，我们测定了一组相关的炎性细胞因子，这些细胞因子可由抗CTLA-4和抗PD-1治疗以及肿瘤反应性淋巴细胞的过继转移治疗产生。我们观察到，在免疫正常小鼠中简单植入对照肿瘤会触发血清中的几种炎性细胞因子，但当还用抗CTLA-4和抗PD-1抗体治疗小鼠时，进一步诱导了IL-6和TNF-α水平 (图7A-C)。有趣的是，在过继转移活化的OT-I淋巴细胞到荷瘤小鼠的过程中，诱导程度更高的细胞因子是IL-6。

图6. 肿瘤通过上调NMD逃避ICB诱导的免疫应答

STAT3KD肿瘤接受NMD依赖性抗原的免疫压力后，其治疗效果与SMG1KD肿瘤中观察到的效果相似，提示这两条通路是相互交织的。为了进一步阐明在由抗CTLA-4和抗PD-1抗体触发的肿瘤免疫的整体结果中，IL-6对NMD的依赖性，我们在4T1荷瘤小鼠中进行了体内实验，在对照肿瘤或SMG1KD衍生的肿瘤中，联合IL-6阻断抗体、抗CTLA-4和抗PD-1抗体。在这些实验中，我们使用了次优剂量的抗CTLA-4和抗PD-1抗体，因此我们可能测量所有治疗因素的叠加效应。在IL-6阻断的情况下ICB治疗的改善、IL-6对ICB的有害作用，以及SMG1抑制与ICB治疗的叠加效应之前已经有了描述。同时抑制SMG1和IL-6对ICB治疗无改善作用；这表明IL-6抑制最相关的作用机制之一可能与控制NMD活性有关，并进一步证实了这里揭示的这两种途径在确定肿瘤免疫原性方面的交互作用 (图7L)。

图7. IL-6通路在ICB治疗的肿瘤中被激活，上调NMD活性

结论及展望

本研究揭示了一种受免疫力 (IL-6/STAT3信号通路)调节的新抗原免疫编辑机制，该机制可沉默强效移码突变衍生的新抗原。

原文链接

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01679-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！