利用自然杀伤细胞介导的天然免疫应答治疗肿瘤：进展和挑战

文章导读

自然杀伤细胞（NK）是人体抵抗肿瘤和感染的先天防御系统守门人。越来越多的研究发现，NK细胞参与抗肿瘤免疫监测，NK细胞缺陷与肿瘤不良预后密切有关。临床前研究已证实NK细胞可以驱动肿瘤消退，并延缓肿瘤的复发。由于NK细胞对身体的潜在损害较小，且比相较于T细胞疗法更易开发，NK细胞疗法成为过继免疫细胞治疗家族成员之一。这篇综述详细讨论了抑制肿瘤微环境NK细胞的内在和外在因素及相关分子机制，同时进一步阐述了恢复NK细胞监测的抗肿瘤治疗策略，以及NK细胞治疗在临床应用中面临的挑战。

图1 临床用于加强抗肿瘤自然杀伤监测的策略。（A）自然杀伤（NK）细胞的治疗潜力 使用针对KIR的单克隆抗体阻断抑制性杀伤免疫球蛋白样受体（KIR）和I类主要组织相容性（MHC）分子之间的相互作用。（B）阻断NK细胞上的免疫检查点分子，如程序性细胞死亡（PD-1）、具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、分化簇（CD）94/自然杀伤组NKG2A和CD73，以防止NK细胞衰竭。（C） 使用靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体来增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。（D）联合使用促进NK细胞生长的细胞因子，如白介素（IL）-2、IL-12、IL-15、IL-21和I型干扰素（IFN），以增强NK细胞增殖和体内长期持久性。

尽管NK细胞疗法极具吸引力，但在NK疗法进入临床之前，必须克服多种挑战，包括如何体外扩增NK细胞、回输细胞后NK细胞在体内持久性降低、TME内NK细胞的功能受损、肿瘤细胞对NK细胞介导的裂解抵抗、改造NK细胞以改变其功能特性的困难、NK细胞向实体瘤的浸润受限。为了克服这些挑战，迫切需要开发用于NK细胞体外扩增和基因工程的便捷且高效的制备流程，提高NK细胞在体内的持久性。

未来研究方向

iPSC衍生的NK细胞更易规模化生产、进行基因修饰，用于同种异体免疫疗法。为了提高NK细胞在体内的持久性，工程化NK细胞是未来的研究方向，以表达NK细胞生存和增殖所需的关键细胞因子。其他相关策略还包括将NK细胞与中和NK抑制可溶性因子（如TGF-β，137）的试剂结合；或通过修饰NK细胞上的趋化因子和趋化因子受体来增强NK细胞向肿瘤浸润的策略等。

本文“Harnessing Natural Killer Cell-Mediated Innate Immune Responses for Cancer Treatment: Advances and Challenges”在期刊Exploratory Research and Hypothesis in Medicine上发表，DOI：10.14218/ERHM.2022.00024

作者简介

通讯作者  Srividya Swaminathan

美国蒙罗维亚希望之城贝克曼研究所系统生物学研究室

本文翻译整理：薛冉

转自：“华誉学术”微信公众号

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