既往发表在《JACC: HEART FAILURE》上的一项研究，回顾了真实世界中的心脏淀粉样变（CA）患者如何符合8项主要HFpEF临床研究的入组标准，说明了试验人群中可能存在一部分CA患者，这有助于解释为何研究药物对HFpEF患者没有疗效。
Key Message
HFpEF研究中受试人群存在显著异质性，未识别的CA患者可能对试验药物没有反应，这可能解释HFpEF研究未能获得阳性结果的原因，这会增加试验结果阴性的风险。
通过游离轻链检测和99Tc-PYP核素扫描技术对CA进行筛查是可行且有效的。
常规排除CA患者将使HFpEF研究人群更统一，可能有助于增加确定HFpEF有效药物的机会。
背景和目的
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种诊断率越来越高的疾病，对治疗HFrEF有效的药物没有反应。
HFpEF是一类复杂的、异质性的疾病，可能由多种病理生理机制导致。
CA的特殊血流动力学和病理生理学特征导致患者对心力衰竭药物的耐受性差，预后差。
该研究分析了真实世界中符合HFpEF临床试验入组标准的CA患者，提出了一种CA筛选策略，可以识别绝大多数CA患者，从而将CA患者排除在HFpEF临床试验之外。
治疗HFpEF的药物试验
选择了8项针对HFpEF患者的Ⅲ期、多中心、随机对照试验，研究了对HFrEF有效的治疗方法在HFpEF患者中的疗效，按发表时间排序：
2003：CHARM-PRESERVED，坎地沙坦
2006：PEF-CHF，培哚普利
2006：DIG-PEF，伊伐布雷定
2008：PRESERVE，厄贝沙坦
2009：SENIOR，奈比洛尔
2010：TOPCAT，螺内酯
2017：EDIFY，地高辛
2019：PARAGON，沙库巴曲缬沙坦
在所有8项试验中，与对照组相比，试验药物均未能明显改善复合主要终点。其中7项研究的主要终点是与心力衰竭相关的复合事件，包括死亡。EDIFY研究的主要终点为心脏功能和结构指标。
CA可能作为一个混杂因素
HFpEF是一类异质性明显的疾病，可能由多种病理生理机制导致，其临床特征包括心肌肥厚、心房扩大和舒张功能受损。HFpEF和CA有很多共同的关键临床特征。
为了提高患者的一致性，并将研究人群对准那些最有可能受益的患者，HFpEF的定义和HFpEF试验的患者纳入标准（如LVEF），已经随着时间的推移而改变，同时，HFpEF研究中的排除标准亦发生了较大的变化，从CHARM-preserved研究的8项排除标准逐渐增加到了PARAGON研究的33项排除标准，然而，这些措施可能并不能排除CA患者。
CA对治疗的影响
对HFrEF有效的药物，可能对CA患者无效甚至有害。比如：
β受体阻滞剂：心动过速是限制性心肌病（如CA）引起的每搏量减少的唯一代偿机制，此外，心动过缓在CA中也很常见。因此，具有负性肌力作用的药物，如β受体阻滞剂和伊伐布雷定，会显著减少CA患者的心输出量。
ACEI/ARB：淀粉样变的自主神经病变常导致患者出现无法耐受的低血压。
地高辛：在体外研究中，地高辛可能引发传导障碍。
为什么需要对CA进行专门筛查？
在试验中，药物的治疗反应存在地理差异：在西欧和美国，由于CA诊断中心的数量更多，CA更容易被发现，更容易被HFpEF研究排除，所以西欧和美国HFpEF研究中入选患者对研究药物的疗效更好。
这些都表明对CA进行专门筛查的必要性，因为CA很容易被漏诊。
研究方法及结果
CA患者和HFpEF临床试验
作者回顾性地分析了法国克雷泰尔的Henri Mondor医院确诊CA的HFpEF患者队列（n=317），并确定符合上述8项HFpEF试验的主要纳入标准的患者数量。
317名患者的淀粉样变类型如下：AL（n=98 [31%]）、ATTRv（n=87 [27%]）和ATTRwt（n=132 [42%]），诊断时间为2008年9月至2017年6月。
AL-CA的诊断：基于血清、尿免疫固定电泳和血清游离轻链，结合心肌肥厚（室间隔厚度≥12mm），并由心内膜内或心脏外活检的刚果红染色阳性、免疫组化和/或质谱检查证实。
ATTR-CA的诊断：基于游离轻链检查阴性和99Tc-双膦酸盐心脏摄取，或基于心内膜或心脏外组织活检。
收集每位患者诊断时的医疗档案数据：包括病史、体格检查、心电图、实验室、经胸超声心动图结果和整体纵向应变等。
真实世界中的CA患者可能符合HFpEF临床试验的纳入标准
图一显示了各HFpEF研究中LVEF的诊断界值，以及CA队列中符合每个试验LVEF标准的患者数量。表1显示了8项临床试验中纳入患者的基线特征，以及法国CA队列中符合这些纳入标准的的患者数量。
图一、各HFpEF临床研究中LVEF诊断界值以及CA队列中符合HFpEF研究中LVEF标准的患者数量
注：在317例CA的队列中，所有患者EF均＞35%、症状性心力衰竭、NT-proBNP＞125pg/mL，285例患者LVEF≥40%，270例患者LVEF＞40%，240例患者LVEF≥45%，227例患者LVEF＞45%，有可能入组相应的临床研究。AL：AL型心脏淀粉样变性，ATTRv：遗传型转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性，ATTRwt：野生型转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性，CA：心脏淀粉样变性，HFpEF：射血分数保留的心力衰竭，LVEF：左室射血分数。
从图一和表一发现CA患者符合各项试验中纳入标准的患者比例波动于16%～65%不等。
表一、8项临床试验中纳入患者的基线特征以及法国CA队列中符合这些纳入标准的的患者数量
在2项研究（SENIORS和PEP-CHF）中纳入标准包括年龄＞70岁，符合这2项试验纳入标准的CA患者的数量大幅减少，这主要是由于AL患者的减少。
表二比较了每个试验所纳入的患者以及该CA队列中符合这些试验纳入标准的患者基线特征，发现与各HFpEF入组患者相比，符合HFpEF试验纳入标准的CA患者年龄更大（74～81岁 vs 67～76岁），男性比例更高（63%～74% vs 38%～61%），NT-proBNP更高（3513～4486ng/L vs 335～887ng/L），心肌更厚（IVST为17～19mm vs 11～13mm，LAVi为41～54ml/m2 vs 12～41ml/㎡），舒张功能更差（E/e’为17～19 vs 10～10.6，E/A为2～3 vs 0.7～1.15）。
表二、各HFpEF试验所纳入的患者与CA队列中符合这些试验纳入标准的患者的基线特征比较
所有患者从第1次到本中心就开始接受定期随访。在CA队列中记录了全因死亡率，并在DIG-PEF和TOPCAT研究中获得相应随访数据，研究了DIG-PEF、TOPCAT和分别符合此两项研究入选标准的CA队列的随访数据，并绘制了Kaplan-Meier曲线， DIG-PEF试验在平均37个月的随访后全因死亡率为23%，TOPCAT试验在随访40个月后全因死亡率为15%，而CA队列中符合此两项研究中入选标准的患者在相同的随访时间内的死亡率分别为40%和51%。
图二、DIG-PEF、TOPCAT和分别符合此两项研究入选标准的CA队列生存曲线
注：2a：DIG-PEF和符合DIG-PEF研究入选标准的CA队列生存曲线；2b：TOPCAT和符合TOPCAT研究入选标准的CA队列生存曲线
建议采取筛查策略，将CA患者排除在未来的HFpEF研究之外
研究结果表明，在HFpEF患者的临床试验中使用的纳入标准，可能未能排除CA患者。因此，需要对纳入HFpEF临床试验的患者进行常规筛选，排除CA患者。
CA的警示征，根据临床、实验室检查和影像学检查结果，可用于逐步筛选淀粉样变。
心脏生物标志物检测（尤其是钠尿肽）是HFpEF诊断的一部分，它在CA中会显著升高（尤其是AL型）。
标准的经胸超声心动图，在纳入试验前常规进行，如果纳入整体纵向应变分析，可成为关键的筛查工具：包括整体纵向应变的减少和心尖保留现象都指向CA。
出现任何警示征，都需进一步的测试来排除CA：建议将游离轻链检测与99Tc-PYP心肌核素扫描作为入组前工作的一部分以排除CA。利用CA患者的队列，以及因怀疑CA而被送往CA诊断中心但没有患病的174名患者，发现游离轻链阴性+核素无心肌摄取排除CA的ROC曲线下面积为0.94。
图三、游离轻链阴性联合99Tc-PYP核素扫描技术检查心肌无摄取排除CA的ROC曲线下面积
图四描述了基于警示征和核素扫描+轻链检查组合的逐步筛查策略，以将所有CA患者排除在未来HFpEF试验之外的流程。
图四、基于警示征和PYP心肌核素扫描联合游离轻链检查的CA筛查策略
注：HFpEF：射血分数保留的心力衰竭，TTE：经胸心动超声，PYP：99Tc-PYP核素扫描
研究结论
真实世界中的CA患者可能符合HFpEF临床试验的纳入标准，导致CA患者可能被纳入HFpEF研究。
针对HFpEF药物试验获得阴性结果，部分可能归因于多项治疗对CA无效。
本文主张HFpEF药物试验中患者入组前对CA进行常规筛查，对有警示征的患者进行游离轻链检测和99Tc-PYP核素扫描。
专家点评
HFpEF具有普遍性、致死性和异质性，且缺乏有效的治疗方法，是临床实践中面临的一大挑战。主要表现为：①HFpEF发病率逐渐增加，整体呈上升趋势，而且这一趋势可能在未来十余年甚至更长时间都将持续下去。②HFpEF在临床上可表现为由多种合并症和炎症介质引起的综合征，多种危险因素（高龄、肥胖、代谢综合征、高血压、冠心病、肾脏疾病）导致炎症、缺血、纤维化、能量代谢异常、细胞肥大、血管管壁增厚和管腔狭窄，进一步改变心室、血管结构和血流动力学改变，最终造成HFpEF。但遗憾的是，关于HFpEF的发生发展机制分析仍不清晰。③HFpEF临床表现复杂，HFpEF患者通常未出现左心室扩张，其临床特征包括心肌肥厚、心房扩大和舒张功能受损。④截至目前，尽管开展了多个HFpEF临床研究，但还未得到明确的临床研究阳性结果，尚无一种药物能证明对HFpEF治疗非常有效。目前多国专家指出在HFpEF诊治过程中，应积极识别潜在危险因素、病因、易感表型（肺充血、超重、肥胖等）和合并症（例如高血压、冠状动脉疾病、肾功能不全、肺动脉高压、房颤和心脏瓣膜病）等，评估后采取综合性治疗手段。
CA为不可溶的淀粉样物质沉积于心肌细胞外间质，引起心脏结构改变、功能受损的一种浸润型心肌病，可进展为充血性心力衰竭，预后较差。CA超声基本表现包括：①左室内径大小正常、②收缩功能正常或者接近正常、③室壁均匀增厚、④心房内径增大、⑤少量心包积液、⑥二尖瓣E/A减低或者>2，其超声表现与HfpEF的超声表现类似。针对CA造成心力衰竭症状的治疗限制因素较多且疗效欠佳，因CA患者常常合并低血压、肾功能不全以及自主神经功能紊乱，β受体阻滞剂、ACEI、ARB、ARNI可能加重体位性低血压甚至出现休克，还可能引起肾功能损害，使用需谨慎，并需监测血压。洋地黄类药物、钙通道阻滞剂因加速淀粉样变沉积速度以及加重心力衰竭和增加死亡率，因此应避免使用地高辛和钙拮抗剂；更为糟糕的是安装起搏器和植入ICD并不能减少猝死的发生。因此在临床诊疗过程中对CA的早期识别、早期以及精准诊断至关重要。
从本文中可以发现，在317个CA患者的队列中，16%～65% CA患者符合近期8个HFpEF研究入选标准，提示CA与HFpEF有共同的关键临床特征，仅仅通过临床表现和超声心动图无法精准鉴别HFpEF和CA。由于CA患者临床表现更为严重，预后更差，对各种治疗的反应性更差，可能部分解释HFpEF研究未获得阳性结果的原因。因此未来开展HFpEF药物试验中患者入组前应对CA进行常规筛查，对有警示征的患者进行游离轻链检测和99Tc-PYP核素扫描。
解读专家简介
卢群
医学博士，内科学系副主任，内科专业基地教学主任
2017年在国家留学基金委支持下赴澳大利亚贝克研究所访问学者，针对心肌病和心力衰竭开展相应基础研究。担任陕西省医师协会心力衰竭专业委员会总干事兼委员，中国研究型医院学会心力衰竭专业委员会委员，陕西省研究型医院学会心脏专业委员会委员，陕西省医学会地方病学分会委员，陕西省康复医学会心血管专业委员会委员，国际血管联盟中国分部陕西分会委员兼秘书，中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会委员。
主持陕西省科技惠民计划1项，西安交通大学培植项目1项，参与国家科技部科技惠民计划1项、国家自然科学基金5项、陕西省科技统筹创新工程计划项目2项、陕西省重点研发项目1项、陕西省国家科技合作重点项目计划1项。共发表论文65篇，其中以第一作者或通讯作者发遍SCI论文7篇，参编专著1部，参译专著1部，在三部专著编写过程中担任学术秘书。
转自：“医谱学术”微信公众号
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