喜讯！西北大学为肝癌早期发现实现创新性突破，完成校史上该杂志首作

近日，西北大学化学与材料科学学院樊海明教授课题组在肝特异性纳米对比剂与磁共振肝胆成像研究方面取得重要进展，相关成果以“A Hepatocyte-targeting Nanoparticle for Enhanced Hepatobiliary Magnetic Resonance Imaging”为题，于2022年12月19日在线发表于Nature Biomedical Engineering（自然生物医学工程）杂志，这是西北大学首次在该杂志上发表论文。该工作不仅为设计兼具高亲和性与高特异性的纳米对比剂提供了新策略，而且为肝癌早期发现提供了新的影像诊断工具。

文章介绍

背景介绍

肝胆癌，包括肝细胞癌（HCC）是全球范围内的高致死性癌症。依据最新统计数据，我国肝癌发病人数居世界首位，且5年总体生存率仅14.1%，防治形势仍十分严峻。大多数HCC患者在确诊时已经处于疾病的晚期。而在肝癌发生的早期阶段，如果及时发现仍有治愈性治疗方法，但现在对HCC结节进行准确诊断的需求尚未得到满足。与大多数癌症在治疗前需要确认活检不同，磁共振成像（MRI）是无创的，已被临床推荐用于建立HCC的诊断和分期，其中造影剂（CA）被用来选择性地调节（磁共振）MR信号，以提高肿瘤的可见度。因此，早期肝癌的体内磁共振检测特别依赖于敏感和特异的CAs，以安全地观察复杂的肝脏系统中细微的分子改变。尽管在设计和合成肝细胞特异性CA方面取得了进展，但由于缺乏敏感和特异性造影剂，其临床实用性受到阻碍，部分原因是肝细胞特异性纳米颗粒，无论其表面配体如何，都很容易被吞噬细胞吞噬。

肝细胞特异性MnFe2O4-EOB-PEG纳米对比剂设计、开发及磁共振肝胆成像。

近期研究发现，尺寸小于5nm的超小铁氧体由于其显著的小尺寸效应可展现与传统超顺磁氧化铁纳米颗粒截然不同的T1弛豫增强及高T1/T2比率等特性，有望构建高性能肝细胞特异性纳米对比剂。然而，已报道的超小氧化铁对比剂的T1弛豫率仅为4.6 mM-1s-1，与临床钆基对比剂相比信号增强并无优势；且受到小尺寸可控制备难，以及纳米对比剂弛豫增强理论发展滞后的限制，难于优化其性能（Materials Today Advances, 2020；Progress in Biomedical Engineering 2022）。

研究成果

针对上述难题，樊海明课题组通过系统深入研究，首次提出了动态同步热分解法，实现了高单分散、尺寸可控的超小铁氧体纳米材料宏量制备，并以此构建了超小锰铁氧体T1纳米对比剂（ACS Nano, 2017），该对比剂通过偶联靶向肽，实现了对活体小鼠乳腺癌全身转移瘤高分辨磁共振显像，有效检出亚毫米级肿瘤病灶（0.4 mm）(Advanced Materials, 2019) 。课题组进一步揭示超小铁氧体纳米颗粒核/壳型的准顺磁新结构，阐明了该结构导致的内外球T1弛豫协同增强机制，完善了超小纳米对比剂弛豫增强理论(Nano Letters, 2021；药学进展，2021)。特别是发现了超小锰铁氧体纳米对比剂表面锰离子可介导肝特异性成像(Theranostics, 2019)，为其构建高性能肝细胞特异性对比剂奠定了重要基础。

准顺磁超小铁氧体弛豫增强机制

在前期系列研究的基础上，课题组研究人员设计新型、双靶点的肝细胞特异性准顺磁超小锰铁氧体纳米对比剂（MnFe2O4-EOB-PEG）（Nat. Biomed. Eng. 2022）。该对比剂可通过与肝细胞的SLC39A14和OATP1两种受体高效结合，特异性靶向肝细胞，并利用两个受体均在正常肝细胞高表达，肿瘤细胞低表达的特点实现了早期肝癌微小病灶的精准影像检出（图）。

肝细胞特异性MnFe2O4-EOB-PEG纳米对比剂设计

研究结果表明，MnFe2O4纳米颗粒表面的Mn离子和其表面修饰的乙氧苯（EOB）配体可实现对肝细胞SLC39A14 和OATP1的双靶点协同靶向作用，显著提升了特异性和亲和力，活体（猪）实验显示其肝细胞特异性分布可高达70.59%。猴、猪等大动物实验肝胆成像结果显示，与临床Gd-EOB-DTPA相比，MnFe2O4-EOB-PEG使得肝对比度增强5.8倍，并可高清晰分辨0.5毫米的肝管。同时肝实质和胆管显像速度也提升了2倍以上，显著减少患者检测时间，提高了检查效率。活体肝癌成像结果显示，MnFe2O4-EOB-PEG可将微小肝癌病灶（< 0.5厘米）的检出率从48%（Gd-EOB-DTPA）提高至92%。此外，该对比剂可清晰的判断胆梗阻位置与梗阻程度，有望用于无创胆管成像。初步非临床GLP评价和大动物安全性评价结果均显示MnFe2O4-EOB-PEG具有良好的安全性，可通过肝、肾快速清除，7天残留率小于1%，具有极好的临床转化潜力。综上，该研究双靶点设计的新型肝细胞特异性准顺磁纳米对比剂为肝癌早期发现提供了新的影像诊断工具。

总结

作者开发了一种敏感的、具有生物相容性的MnFe2O4-EOB-PEG纳米粒子，具有优越的肝细胞特异性，可用于大型动物模型的高效肝胆MRI。作者的研究表明，MnFe2O4-EOB-PEG与临床上使用的Gd-EOB-DTPA相比，在小肝脏肿瘤和其他病变的无创磁共振诊断方面具有相当大的优势。再加上良好的生物相容性，MnFe2O4-EOB PEG作为新一代肝脏特异性磁共振成像CA具有很好的临床潜力。

以上信息来源：西北大学官网，高分子科学前沿

转自：“易美云学术”微信公众号

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