癌细胞在较稠的细胞外液中移动和扩散更快

论文ID

题目：Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年11月2日

通讯作者单位：约翰霍普金斯大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05394-6

主要内容：

细胞外液的粘度是一个关键的物理线索，但它对细胞功能和癌细胞扩散的影响在很大程度上仍是未知的。在各种系统中的实验显示，癌细胞对细胞外液的粘度有感知、反应和发展记忆，高粘度会增加细胞的运动能力，促进癌症传播。

我们体内的细胞暴露在不同粘度的液体中，通常在0.77 cP和8.0cP之间。然而，大多数细胞生物学实验是在粘度接近水0.77cP的培养基中进行的，因此，人们对粘度较高的细胞外液对细胞的影响相对了解不多。急性暴露于高于动物体内的粘度（40cP以上）已被证明可促进二维培养物中的细胞迁移。然而，目前还不知道细胞如何感知和应对高于0.77cP但仍与生理有关的粘度。暴露于这种增加的粘度对细胞功能的长期影响尤其难以捉摸。我们着手研究与生理相关的液体粘度水平如何影响细胞培养（体外）和动物（体内）中的癌细胞反应，并建立细胞感知粘度的分子机制。

细胞迁移是癌细胞在全身转移扩散的一个关键步骤。为了评估细胞外液体粘度对体外细胞迁移的影响，作者使用各种互补的模型系统来模拟组织微环境的某些方面。作者在细胞培养基中溶解了生物惰性大分子，以达到特定的液体粘度。利用活细胞成像，作者跟踪了细胞从被称为球状体的三维肿瘤样结构中传播，以及二维和微流控通道中的细胞运动。作者还使用了各种分子、电生理和基于显微镜的检测，以确定对升高的粘度作出反应的细胞信号通路。这些试验的主要发现被数学模型所验证。作者还使用了三种动物模型（斑马鱼、小鼠和鸡胚）来帮助了解作者的发现与疾病的相关性。

惰性粒子在粘稠的液体中比在粘性较低的液体中移动得更慢，而被高粘性液体包围的细胞则不同，它们移动得更快。浓稠液体强加给细胞的额外机械力，诱发了细胞内由一种叫做肌动蛋白的蛋白质组成的丝状结构网络的负荷。作为回应，细胞膜上的肌动蛋白丝变得更加密集。此外，一种叫做Na+/H+交换器1（NHE1）的膜蛋白与水通道一起工作，促进水的摄入，在细胞的前缘变得比平时更集中。前缘的摄水使癌细胞能够在密闭空间内迁移。这种依赖NHE1的吸水也增加了细胞的体积，从而增加了细胞膜的张力，并触发了膜上称为TRPV4通道的机械敏感离子通道的激活。被激活的TRPV4通道将钙离子带入细胞，最终促进细胞的收缩能力。细胞前缘更密集的肌动蛋白网络和增加的收缩能力产生更强的力量来克服增加的粘性力，从而提升细胞迁移的速度。

耐人寻味的是，暴露在高粘度液体中的细胞保留了一种长期的机械生物学记忆，这种记忆既依赖于TRPV4，也依赖于涉及YAP蛋白的细胞信号通路，YAP是一种已知的机械传感器。因此，与在低粘度介质中培养的癌细胞相比，在高粘度下培养的细胞在斑马鱼中更容易迁移，在雏鸟胚胎中更有可能离开血液，并在小鼠中产生更多的肺部殖民地。

这些发现强调了一种控制癌细胞转移扩散的可能方法。研究细胞外液的粘度是否也会影响健康和疾病的其他过程，包括细胞代谢和发育过程中组织和生物体的塑造，将是很有趣的。

研究原发性肿瘤和扩散性癌细胞如何应对细胞外液粘度的局部变化将是很有意义的，这些变化在疾病进展和侵入组织微环境期间在动物身上都会遇到。开发和优化能够实时测量粘度的生物传感器，同时对活体动物中的癌细胞进行成像，对于解决这一问题至关重要。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05394-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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