帕金森病的元基因组学表明肠道微生物组参与多种疾病机制

导读

帕金森氏症(PD)可能从肠道开始，然后扩散到大脑。为了研究肠道微生物组的作用，我们从头到尾使用统一的标准化方法，在高分类分辨率下进行了一项大规模研究。我们招募了490名PD患者和234名对照个体，对粪便DNA进行了深度鸟枪式测序，然后进行了元基因组范围的关联研究，要求通过两种方法(ANCOM-BC和MaAsLin2)来宣布疾病关联、网络分析以识别多菌群和功能图谱。在这里，我们表明，超过30%的物种，基因和途径测试改变了PD的丰度，描绘了广泛的生物失调。与PD相关的物种形成多菌簇，它们一起生长或缩小，有些相互竞争。PD微生物群是疾病允许的，表现为病原体和免疫原性成分过多，神经活性信号失控，诱导α-核蛋白病理的分子占优势，毒物过度产生；抗炎和神经保护因素的减少限制了康复能力。我们在人类PD中验证了在实验模型中观察到的发现；协调和解决了人类PD微生物组文献；并提供了丰富的具体可测试假设的广泛基础，以辨别肠道微生物组在PD中的作用。

论文ID

题目：Metagenomics of Parkinson’s disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms

译名：帕金森病的元基因组学表明肠道微生物组参与多种疾病机制

期刊：Nature Communications                               

IF：17.694

发表时间：2022.11.15

通讯作者单位:阿拉巴马大学伯明翰分校

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-022-34667-x

主要内容

微生物区系是人类健康所必需的。肠道微生物群有助于饮食代谢，产生维生素等必要的代谢物，维持肠道屏障的完整性，抑制病原体，并代谢药物和毒物1。通过产生特定的代谢物来发展和持续教育宿主的免疫反应和神经系统，对大脑中的小胶质细胞的成熟和维持具有深远的影响。微生物组组成和功能的不平衡(生物失调)会使宿主更容易患病。在人类和动物模型中的研究揭示了一系列常见代谢疾病(如糖尿病)、炎症性肠病(炎症性肠病)、神经疾病(帕金森氏病)和发育障碍(自闭症)的疾病相关生物失调。

正如Storms流程图中所概述的，这项研究包括490名帕金森病患者和234名神经健康对照(NHC)的新入选队列。样本量与人类微生物组计划(HMP)相当，HMP包括100名炎症性肠病患者、106名糖尿病前期患者和242名年龄在18-40岁的健康成年人。根据自我报告的生物性别定义，52%的受试者是男性，48%的受试者是女性。97%的帕金森病和93%的非霍奇金淋巴瘤患者年龄在50岁以上。这项研究中对照组的年龄较大(平均65.8±8.8)和他们的神经学健康状况是公开可用的数据集的独特补充。所有受试者都来自美国南部腹地的同一地理区域，最大限度地减少了地理差异带来的混乱。55%的NHC是配偶，与帕金森病患者共处环境。使用统一的方法，我们收集了大量的元数据和每个受试者的粪便样本，从粪便中提取DNA并进行深度鸟枪式测序，平均每个样本获得50M原始读数。此数据集是新的，并且公开可用。

流程图

帕金森病患者和非帕金森病患者的肠道元基因组整体组成的个体差异，即β-多样性显著不同。离散度检验也显著表明，PD和NHC全球构成的差异主要是由离散度的差异驱动的，而不是空间中位数的差异。主成分分析(PCA)图也表明，PD的Metagenome比NHC更加分散。帕金森病原基因组的离散度较大可能反映了帕金森病的异质性。帕金森病不是一种疾病，每种疾病机制都可能有不同的微生物组特征。

在肠型水平上，284株PD和166株NHC被确定为三种肠型之一：普氏杆菌、菲尔米库特和类杆菌。帕金森病和非霍奇金淋巴瘤的肠型分布不同。序列测试表明，去除菲米米特后，主要驱动力是富集菌(X2(2)=44.4)，普氏杆菌的耗竭是次要的，因为它仍然显著(X2(1)=3.7)。经校正后，普氏杆菌的效应大小为OR=2.4，95%CI=1.5~3.9。

接下来，我们试图识别与疾病相关的物种。包括细菌、古细菌和真核生物在内，共鉴定出2270个物种至少有一个标记基因，其中719个通过了严格的生物信息学质量控制(QC)阈值。5%的受试者≥中有257种，即35%，这与另一项大型研究非常接近。我们用两种统计方法进行了一项无偏见的元基因组关联研究，以测试PD和NHC中物种的不同丰度。我们还在属水平上进行了MWA，以便能够在现有文献的背景下解释我们的结果。因此，无论是在物种还是在属的水平上衡量，PD肠道微生物组中的生态失调似乎涉及到大约30%的被测试分类群。

MaAsLin2和ANCOM-BC协商一致提名的PD相关物种

肠道微生物组的大部分成分已经被元基因组学检测到，还没有被表征，我们也不能推断还没有被注释的KO基团。因此，鉴于目前的知识状况和可用的资源，这里作出的推论是可靠的，但并没有抓住这项研究的全部潜力。虽然在PD中改变的许多通路和KO群是非特异性的，可能反映了广泛的生物失调，但我们注意到PD元基因组中的几个特征与PD的病理特征一致。对帕金森病发病机制的大多数功能见解来自于模型生物和实验环境，但警告说，它们与人类帕金森病的相关性并不能得到保证。在这里，我们提供了来自人类PD肠道元基因组的数据，这些数据证实并验证了一些基本的科学发现。如下所述，我们发现PD元基因组是一种致病微生物组(富含机会性病原体和免疫原性成分，神经活性信号失控，诱导α-核蛋白病理的淀粉样蛋白分子占优势，毒物产生过多)，恢复能力降低(抗炎和神经保护分子较低)。

与帕金森病相关的微生物基因家族和途径

总之，我们已经以目前可行的最高分辨率生成并公开共享了一个大型数据集。该数据集本身对开放科学做出了重大贡献，因为它包括了490名帕金森病患者的个体水平的deep shotgun宏基因组序列和广泛的元数据，这是最大的帕金森患者队列生物组数据，以及234名神经系统健康的老年人的独特队列，这可以用于广泛的研究。我们发现了一个大的PD宏基因组的传播失调是一种环境对神经退行性事件是允许的，对神经退行性事件是禁止的复苏。这项研究例证了人类和实验研究之间的双向信息传输：这里从人类元基因组产生的数据和结果为基础研究奠定了广泛的基础，包括许多具体的假设，这些假设将经过实验检验，以辨别肠道微生物群在帕金森病中可能扮演的多种角色。与此同时，这里产生的结果证实了在人类身上的几个观察结果，这些观察是通过动物模型进行的实验。虽然这项研究产生了许多有确凿证据的假说，现在可以进行验证，但它没有实现元基因组学研究的全部潜力。元基因组学是一个新的、尽管发展迅速的领域，资源、方法和工具虽然处于最先进的状态，但仍在开发中。毫无疑问，随着样本量的增加，将会透露更多的信息，其他人也会进行宏基因组研究并分享数据。我们预计，在不久的将来，我们将拥有工具和分析能力来使用元基因组学作为一种新的方法来研究PD的异质性，寻找生物标记物，更深入地挖掘PD亚型的起源和进展，并探索操纵微生物组来预防、治疗和阻止PD进展的潜力。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34667-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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