国自然热点：m6A修饰与肿瘤代谢重编程

研究热点

细胞的代谢重编程与肿瘤的发生有关。肿瘤细胞代谢的一个共同特征就是如何从营养相对贫乏的肿瘤微环境中获取必需营养，最新研究表明癌症代谢重编程可以促进肿瘤生长的代谢途径，形成癌症治疗靶向代谢的新方法。m6A修饰与代谢重编程过程密切相关。在恶性肿瘤中，m6A是最常见的RNA表观遗传调节因子，可以通过调节癌基因或抑制基因的表达来干扰生长、分化、转移和代谢，从而促进或抑制癌症。m6A修饰参与细胞分化、组织生长和肿瘤形成。它还涉及非恶性疾病，如糖尿病、肥胖、代谢综合征、不孕症和恶性肿瘤。那么m6A修饰作为一种基因表达调控方式，究竟如何参与肿瘤代谢的重编程呢？

研究成果

今天就和大家来介绍一篇2022年9月28日最新发表在Cancer Letters（IF：9.75）上的关于代谢重编程的高分综述，这篇“N6-methyladenosine modification and metabolic reprogramming of digestive system malignancies”是由宁波市医疗中心李惠利医院胃肠外科的虞伟明医生带领其团队联合发表的。

虞伟明医生长期从事普外科的临床及教学工作。在研及完成国家级或省市级课题多项，累积发表SCI论文10余篇，担任多本SCI杂志审稿人，参编外科专著多部。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2022.215815

背景介绍

N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）是一种真核转录后修饰，参与细胞生长和发育过程，包括RNA转录、选择性剪接、降解和翻译。它还参与各种癌症的发展。癌症的一个标志就是癌细胞能够从肿瘤微环境中获得营养，而代谢重编程就可以满足癌细胞的这种需求。m6A修饰通过调节代谢核心基因的表达或激活代谢信号通路，诱导癌症中的代谢重编程。消化系统恶性肿瘤包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和其他癌症，所有这些都与预后效果不佳相关。这篇综述总结了m6A修饰在消化系统恶性肿瘤代谢重编程中的作用，旨在确定治疗策略。

消化系统恶性肿瘤的特点是异质性强，进展迅速，治疗反应差。大量研究表明，m6A修饰参与消化系统癌症代谢重编程的关键步骤。这篇综述回顾了目前对m6A与消化系统恶性肿瘤代谢重编程之间关系的研究，总结了m6A修饰的调控机制和生物学功能，并证明了m6A修饰在恶性肿瘤的代谢重编程中发挥作用，为开发针对m6A修饰和代谢重编程的靶向药物和临床实践指南提供了理论基础。

研究内容

1.m6A修饰如何发挥作用？

m6A修饰主要发生在mRNA终止密码子附近的5ʹUTR、3ʹUTR和编码DNA序列，并通过甲基转移酶（“写入者”）、脱甲基酶（“擦除者”）和效应蛋白（“读取者”）之间的动态相互作用发挥作用。通过这种动态相互作用，甲基转移酶和脱甲基酶可以调节RNA中m6A修饰的分布和丰度，要求“读取者”识别和结合m6A位点以控制RNA命运并调节特定的下游功能，包括调节RNA稳定性、成熟、降解和翻译。常见的效应蛋白分子包括YTH结构域家族1/2/3（YTHDF1/2/3）、胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1/2/3（IGF2BP1/2/3）和真核启动因子3（eIF3）。其他m6A“读取者”还包括异质核核糖核蛋白C（HNRNPC），但是它不直接识别m6A位点，而是与经m6A甲基化修饰的RNA结合基序结合。图1展现了m6A的调节因子参与几个关键蛋白质和途径的相互作用，这些过程是动态和可逆的，平衡中任一环节的中断都可能破坏内稳态。m6A修饰的过程是复杂而全面的，需要进一步的研究来彻底了解这一表观遗传学机制。

图1.m6A甲基化的过程和功能

2.m6A修饰有什么生物学功能？

所有的RNA从成熟、运输和降解到翻译的过程都有m6A修饰的发生。m6A修饰通过改变RNA的局部结构，来促进HNRNPC的结合。HNRNPC是一种负责mRNA预处理的核RNA结合蛋白。m6A修饰可以调节HNRNPC的结合并影响靶RNA的选择性剪接，从而调节基因表达和RNA成熟。大量研究表明，m6A位点的识别可以调节对应的mRNA降解，来调节基因表达，对该基因的致癌功能至关重要。不同细胞因子和m6A位点的结合可以改变对应mRNA的翻译水平。m6A修饰还可以通过积极参与葡萄糖代谢重编程的过程，来改变肿瘤微环境能量的摄取。

图2.m6A修饰在葡萄糖代谢重编程中的作用

脂质包括磷脂、脂肪酸、甘油三酯、鞘脂、胆固醇和胆固醇酯。脂质是细胞膜的结构成分，还可以作为第二信使传递信号或能源，代谢紊乱时会导致心血管疾病、肝脏脂肪变性、肥胖和糖尿病等代谢性疾病的发展。目前也有研究表明，脂质的代谢重编程参与了恶性肿瘤的发展。在癌细胞中，脂质合成显著增加，以满足增殖所需的膜成分供应，脂质摄取和储存能力也得到增强。m6A修饰也可以通过对脂质代谢重编程的影响（图3），来作为靶向脂质代谢的抗癌策略。

图3.m6A修饰在脂质代谢重编程中的作用

谷氨酰胺（Gln）是一种多效性细胞信号分子，参与各种癌症的发展，是一种对癌症代谢至关重要的必需氨基酸。谷氨酰胺酶（GLS）和谷氨酰胺合成酶（GS）的失调是导致肿瘤发生合成代谢重编程的关键。Gln/Glu比率由GLS和GS调节。Gln代谢重编程是癌症的标志，GLS靶点相关的药物在癌症治疗中具有潜在价值，肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脂肪细胞会导致GS功能障碍，最终影响肿瘤细胞的代谢和命运。m6A修饰还参与消化系统恶性肿瘤中Gln代谢的重编程，从而影响癌症的发展（图4）。

图4.m6A修饰在谷氨酰胺代谢重编程中的作用

综合当前的研究，作者发现m6A修饰的普遍存在和异常分布参与癌细胞的代谢重编程，并推动消化系统恶性肿瘤的发展。简而言之，m6A“写入者”“擦除者”“读取者”可以动态调节代谢相关途径中hub基因的表达，诱导癌细胞中葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢的重编程。

全文总结

在这篇综述中，作者回顾了目前对消化系统恶性肿瘤中m6A修饰和代谢重编程之间关系的理解，并记录了连接m6A修饰和代谢网络的关键调控基因。针对这些代谢依赖性基因提出了治疗消化系统恶性肿瘤的策略。这些代谢途径涉及一个巨大的信号网络，一条通路被阻断的同时，可能会出现另一条通路激活，以满足癌细胞生物合成和生存的需要。多条通路的共同阻断可能导致协同抗肿瘤活性。由于m6A修饰在mRNAs中的分布不同，且在某些癌症中对靶基因的反应不一致，目前对m6A修饰的功能仍然存在争议。另外，由于m6A修饰是一种涉及甲基化酶、脱甲基酶和效应蛋白的动态可逆作用，而不是单个基因的单独作用，这一现象增加了特定小分子抑制剂的寻找难度，难以将基础研究转化为临床实践。由于篇幅限制，这篇综述中作者没有讨论m6A修饰与其他癌症之间的关系，但他希望可以在后续研究中重点关注m6A修饰与其他癌症如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和肾癌之间的关系。总之，对代谢重编程中的转录后m6A修饰机制的阐明有助于了解消化系统恶性肿瘤的异常特征。这些研究有助于预测癌症风险，并为消化系统恶性肿瘤的早期诊断和治疗研究提供基础。

转自：“学术查”微信公众号

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