四川大学蒲雪梅团队JCIM | 异源二聚化诱导的GPCR偏向激活机制

英文原题：

Biased Activation Mechanism Induced by GPCR Heterodimerization: Observations from μOR/δOR Dimers

通讯作者：蒲雪梅，四川大学化学学院

作者：Xin Chen, Yuan Yuan, Yichi Chen, Jin Yu, Jingzhou Wang, Jianfang Chen, Yanzhi Guo

背景介绍

作为超过30%上市药物的靶点，GPCR 调控胞内信号主要通过G蛋白依赖和抑制蛋白依赖的通路来产生不同的信号作用，如治疗效果和副作用。因此，选择性地激活一种特定的信号（即偏向激活）有利于在提高药效的同时减少不良反应，从而优化基于 GPCR 的治疗。因此，偏向激活也已成为 GPCR 领域中一个日益活跃的领域。然而，偏向激活的分子机制一直没被很好地阐明，尤其是二聚体诱导的偏向激活的研究更为缺乏。

2022年11月15日，四川大学化学学院蒲雪梅教授团队在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊 Journal of Chemical Information and Modeling 上发表了题为“Biased activation mechanism induced by GPCR heterodimerization: observations from μOR/δOR dimer”的研究论文，通过微秒级的高斯加速 MD 增强取样，并结合 PMF 和残基相互作用分析识别构象态和别构调控路径，揭示了异源二聚体诱导的组成型 β-arrestin 偏向激活机制及其对激动剂 DAMGO 药效的改变机理。这一研究结果对于更全面地理解偏向信号机制具有重要意义，并有利于靶向 GPCR 异源二聚体的药物开发。

文章亮点

蒲雪梅教授课题组采用高斯加速 MD（GaMD） 的方法增强对二聚体的构象采样，从而克服常规 MD 对大分子模拟时间尺度的限制。平均力势（PMF）分析发现 apo μOR/δOR 二聚体在空间中采取多种构象态，但只有具有更低 TM6 外移的胞内封闭构象且 ICL2 更靠近受体核心的构象的最低能态对 β-arrestin 具有选择性，而 DAMGO 结合可以将 μOR/δOR 二聚体的构象局限在对 β-arrestin 有优先选择的最低能态附近，并诱导二聚面发生局部重排。自由能计算进一步揭示 DAMGO 导致的重排引起 TM1/TM1 以及 H8/H8 相互作用增强，使二聚体更加稳定，并增加二聚体对 β-arrestin 的亲和力。

残基作用网络分析进一步识别了二聚面调控 μOR 亚基下游信号蛋白结合区域的别构路径，并识别出调控二聚体 β-arrestin 偏向信号的关键残基，突出了 H8，ICL1 以及 ICL2 在其中的重要作用。将别构调控网络中重要残基与结合自由能分解得到的热点残基比较，作者识别出具有不同功能的二聚面重要残基，比如一些作用面残基主要是维持异源二聚体稳定，而一些是作为为信号调控残基变构地调控下游蛋白结合区域。有趣的是，DAMGO 的结合并不改变二聚面调控下游信号蛋白区域的别构网络的主要组成，但能提高总体的别构信号交流强度，这可能是 DAMGO 结合后的二聚体对 β-arrestin 具有更高亲和力的来源。

另一方面，基于结合自由能的结合模式分析发现二聚体可以增加 μOR 亚基的 TM6/TM7 子口袋对 DAMGO 的亲和力而削弱 TM2/TM3 子口袋对配体结合的贡献。别构调控网络分析进一步揭示这种结合模式的改变主要通过 W7.35 实现，并且在结合模式改变之后，DAMGO 不再像在单体中那样主要通过 TM3 传递变构信号，而主要通过 TM6 以及 TM7 发挥其功能，最终使 DAMGO 的功效从平衡激动剂转变为 β-arrestin 偏向激动剂。总而言之，该研究首次揭示了 GPCR 异源二聚化诱导的偏向信号传导的分子机制，为靶向 GPCR 异源二聚体的药物设计提供了有价值的信息。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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