西湖大学邓力团队 JACS Au | 一步法不对称串联反应构建1,4-立体中心

英文原题：One-Step Asymmetric Construction of 1,4-Stereocenters via Tandem Mannich-Isomerization Reactions Mediated by a Dual-Functional Betaine Catalyst

通讯作者：邓力 (西湖大学)、罗济生 (西湖大学)

作者：Yu Deng, Xiaohuo Shi, Guangfa Shi, Xingyu Lu, Jisheng Luo* and Li Deng*

现代有机合成不仅关注如何构建复杂的分子骨架，还十分重视如何以更高的效率来合成各种各样的分子。为了简化复杂结构的合成路线，与之呼应的新策略开发已成为一个主要关注点。在不对称合成中，构建带有非相邻立体中心的手性结构依然存在很大挑战。在现有的合成方法中，往往需要多步转化，且需在不同步骤中使用不同的手性催化剂。当前，该领域研究主要集中于直接构建带有1,3-立体中心的手性结构，而间隔更远的1,4-立体中心的直接构建仍然是一大挑战。

邓力团队此前报道了可直接构建1,3-立体中心的有机催化不对称共轭加成-质子化串联反应（J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 3928–3930）。从非手性的起始物出发，该串联反应以对映选择性共轭加成和立体选择性质子化反应分别构建C1位和C3位立体中心。上述研究展示了共轭加成-质化串联反应作为构建具1,3-立体中心手性模块通用型策略的发展潜力。随后，诸多以催化不对称共轭加成-质子化串联反应构建具1,3-立体中心手性模块的研究相继被报道。但是，直接构建1,4-立体中心鲜有报道且极具挑战。近日，西湖大学邓力团队展示了通过不对称共轭加成-双键异构化串联反应直接构建1,4-立体中心的新策略（Scheme 1）。在该策略中，起始的对映选择性Mannich反应产生了C1位立体中心，随后进行的立体选择性烯烃异构化反应构建远程C4位立体中心。原理上，各种各样的亲电试剂和烯丙基型负离子都可分别代替亚胺和丁烯酸内酯参与上述串联反应。因此，本策略可用于发展形式多样的1,4-立体中心直接构建方法。利用该策略，邓力教授团队发展了一种利用单一的手性内铵盐催化剂催化亚胺和丁烯酸内酯的不对称Mannich-异构化串联反应，可以很好的立体选择性和较高的收率高效合成具有1,4-双立体中心的手性胺基丁烯酸内酯类结构。

Scheme 1. 1,4-立体中心的直接构建新策略

上述催化不对称串联反应的成功开发得益于将手性季铵内盐首次发展为双重功能催化剂。该双重功能季铵内盐催化剂首先催化了对映选择性分子间C‒C键形成反应，随后又促进了立体选择性1,3-质子转移反应（Scheme 2）。因此，该手性催化剂不仅以两种大相径庭的催化功能连续控制串联反应中两步不对称反应的立体选择性，而且还控制串联反应中两步不对称反应的发生顺序，最终实现1,4-双立体中心的高效高选择性构建。

Scheme 2. 可能的催化循环过程

这一成果以“One-step Asymmetric Construction of 1,4-Stereocenters via Tandem Mannich-Isomerization Reactions Mediated by a Dual-functional Betaine Catalyst”为题发表在JACS Au上（https://doi.org/10.1021/jacsau.2c00465）。文章的第一作者为西湖大学/布兰迪斯大学的邓禹博士，通讯作者是西湖大学的邓力教授和罗济生助理研究员。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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