2020年，食管癌是全球第七大最常诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第六大主要原因。食管癌鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)和腺癌是两种最常见的组织学亚型，其中亚洲和撒哈拉以南非洲地区90%的食管癌病例为ESCC。5年生存率为15% ~ 25%此外，在过去的几十年里，晚期或转移性ESCC患者的主要一线治疗仅限于铂+紫杉醇/氟尿嘧啶化疗，尽管中位总生存期(overall survival, OS)为12个月。因此，迫切需要新的方案来改善治疗效果。
Pembrolizumab或nivolumab联合化疗被欧洲药品管理局批准作为高程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)表达的ESCC的一线治疗方案，而美国食品和药物管理局批准了这种方案，无论PD-L1的表达如何。在低表达PD-L1的ESCC患者中，程序性死亡-1 (programmed death-1, PD-1)抗体联合化疗比单纯化疗的优越性仍有争议。
2022年12月7日，中山大学王峰团队在Journal of Clinical Oncology杂志在线发表题为“Clinical Benefit of First-Line Programmed Death-1 Antibody Plus Chemotherapy in Low Programmed Cell Death Ligand 1–Expressing Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Post Hoc Analysis of JUPITER-06 and Meta-Analysis”的研究论文，该研究为PD-L1低表达的晚期ESCC患者PD-1抗体联合化疗优于单纯化疗提供了新的证据。
由于抗程序性死亡-1 (PD-1)治疗在晚期ESCC的二线治疗中优于传统化疗，新的临床试验探索了更有效的一线策略，最近建立了PD-1抗体+化疗作为新标准。例如，在KEYNOTE-590中，在所有随机分配的ESCC患者中，派姆单抗加化疗的OS明显长于单独化疗，支持美国食品和药物管理局的批准，无论程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)状态如何。然而，在PD-L1联合阳性评分(CPS)亚组分析中，pembrolizumab单抗联合化疗仅有利于PD-L1高表达的ESCC患者(CPS≥10;中位OS, 13.9 v 8.8个月;风险比[HR]， 0.57;95% CI, 0.43 ~ 0.75)，而PD-L1表达低的患者无明显差异(CPS < 10;中位OS, 10.5 v 11.1个月;人力资源,0.99;95% CI, 0.74 ~ 1.32)。根据PD-L1肿瘤比例评分(tumor proportion score, TPS)亚组，在CheckMate 648中发现了类似的观察结果。
相比之下，欧洲药品管理局仅批准PD-L1 CPS≥10的晚期ESCC患者pembrolizumab单抗联合化疗，PD-L1 TPS≥1%的患者nivolumab单抗联合化疗。然而，其他研究，如JUPITER-06，研究了PD-1抗体对具有不同PD-L1表达的晚期ESCC患者化疗的额外益处，并报告了相反的结果。因此，PD-L1低表达的ESCC患者是否真正受益于PD-1抗体+化疗是一个备受争议的问题。目前还不清楚PD-L1的表达是否可以作为一种指标来识别晚期ESCC患者，谁能从抗PD -1-化疗联合治疗中获益更多，或者是否需要进一步的生物标志物。
为了解决这些问题，该研究对JUPITER-06进行了事后分析，以确定抗PD-1-化疗联合治疗在按PD-L1 TPS状态分层的亚组中的疗效。根据PD-L1表达对总生存期和无进展生存期的危险比(hazard ratios, HRs)和客观缓解率的比值比进行了研究级别的汇总分析。此外，研究人员还在近期随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)的基础上进行了荟萃分析，以全面评估PD-1抗体联合化疗与单纯化疗作为晚期ESCC一线治疗的临床获益，特别是在PD-L1低表达患者中。
JUPITER-06的事后分析显示，在PD-L1高表达和低表达亚组中，PD-1抗体联合化疗比单独化疗的临床获益更显著。meta分析纳入5项随机对照试验，分析两项PD-L1表达评分标准，TPS(≥1%/< 1%)和综合阳性评分(CPS，≥10/< 10)。在TPS < 1% (HR, 0.74;95% CI, 0.56 ~ 0.97)， CPS < 10 (HR, 0.77;95% CI, 0.66 ~ 0.89)亚组。
图1. 根据PD-L1 TPS亚群对JUPITER-06研究的事后分析（图源自Journal of Clinical Oncology ）
同样，TPS < 1%与CPS < 10 (HR, 0.63;95% CI, 0.47 ~ 0.84)亚组 (HR, 0.66;95% CI, 0.50 ~ 0.86) 的患者无进展生存期显著延长。此外，TPS < 1%亚组的客观缓解率显著提高(优势比，1.71;95% CI, 1.27 ~ 2.29)。在所有PD-L1高表达亚组中，PD-1抗体联合化疗的综合获益显著优于化疗。
图2. 1% PD-L1 TPS亚组中PD-1抗体联合化疗与单独化疗临床获益的meta分析（图源自Journal of Clinical Oncology ）
总之，该研究基于事后分析和荟萃分析对这些患者的主要临床获益，研究结果为PD-L1低表达(TPS < 1%或CPS < 10)的晚期ESCC患者使用PD-1抗体加化疗提供了额外的证据。
原文链接：
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.01490
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