清华大学傅阳心团队发现IL-2工程化的间充质干细胞克服肿瘤免疫治疗的耐药性机制

肿瘤微环境(tumour microenvironment, TME)产生免疫抑制生态位，限制肿瘤浸润淋巴细胞(tumour-infiltrating lymphocytes, TILs)的扩展和功能，最终在晚期阶段对免疫治疗无效。祖细胞或干细胞样衰竭的CD8+ T细胞具有自我更新能力，并分化为终末衰竭的CD8+ T细胞，可对免疫检查点封锁(immune checkpoint blockade, ICB)和其他免疫疗法产生反应，但终末衰竭的CD8+ TILs不能。大多数研究集中在重新激活的T细胞恢复的IFN-γ可能有助于ICB后的抗肿瘤疗效,但必要的细胞因子尚不清楚。

2022年12月6日，清华大学傅阳心团队在Nature Cell Biology 杂志上在线发表题为“IL-2 delivery by engineered mesenchymal stem cells reinvigorates CD8+ T cells to overcome immunotherapy resistance in cancer”的研究论文，该研究发现工程化的间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)与肿瘤靶向可调的SIL2递送，一种超级IL-2 muttein二聚体，优先激活CD8+ TILs。时间特异性和可控的SIL2的产生扩展并在功能上重新激活CD8+ TILs，克服对ICB和化疗的适应性耐药性，以治疗局部和转移性肿瘤。

IL-2是美国食品和药物管理局批准的第一种用于治疗转移性癌的细胞因子。最近，一些研究调查了IL-2在ICB治疗反应性中的作用。在精疲力竭的发展过程中，IL-2的产生在早期就会受损，随后是T细胞功能障碍，如IFN-γ、TNF-α和其他趋化因子减少，这表明IL-2可以支持淋巴组织和肿瘤组织中的T细胞。然而，IL-2如何以及在哪里支持TME内的T细胞还有待确定。

该研究发现随着肿瘤的进展，IL-2信号不足、TIL扩张减少和TIL终末衰竭占主导地位。有趣的是，阻断IL-2信号完全废除了抗PD - L1治疗的疗效。研究人员设计MSCs靶向可调节水平的IL-2进入TME，并对工程化MSCs进行了两大改进：首先，NQO1过表达改善了在苛刻的TME中的MSC存活，但也使细胞对β-lap介导的杀伤敏感，从而产生有效的杀伤开关并促进先天感觉。其次，通过添加了在缺氧诱导启动子后表达的SIL2，以允许在TME中控制SIL2的产生，诱导强大的抗肿瘤效应，同时最小化全身毒性。

图1. IL2-EMSC治疗激活并扩大了已有的CD8+ TILs的抗肿瘤活性（图源自Nature Cell Biology）

研究结果表明，SIL2-EMSCs通过扩大PD1+TIM3−CD8+ T细胞(包括TSLE)，同时降低TTE的频率和重新激活细胞毒性活性，使耗尽的TILs恢复活力。此外，SIL2-EMSCs与ICB和化疗联合具有协同抗肿瘤作用。

图2. SIL-EMSC治疗在人化小鼠模型中抑制结肠癌生长（图源自Nature Cell Biology ）

综上所述，这项研究结果表明，MSCs可以通过适当的工程来传递先天和适应性免疫调节剂，以提高抗肿瘤免疫，克服ICB耐药性，而不增加全身毒性。可以想象的是，这种细胞疗法可以在未来补充其他对抗癌症的分子或细胞疗法。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-022-01024-5

转自：“iNature”微信公众号

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