浙江大学柯越海/曹倩/肖鹏发现甘露糖代谢在肠道内稳态起重要作用

甘露糖是一种天然存在的糖，在日常饮食中广泛使用；然而，甘露糖代谢如何影响肠道炎症的机制仍然缺乏深入的了解。

2022年12月5日，浙江大学柯越海，曹倩及肖鹏共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在线发表题为“Mannose metabolism normalizes gut homeostasis by blocking the TNF-α-mediated proinflammatory circuit”的研究论文，该研究表明甘露糖代谢可以通过阻断TNF-α介导的促炎回路来恢复肠道内稳态。该研究报道了甘露糖的补充可以改善结肠炎的发展和促进结肠炎的恢复。巨噬细胞分泌的炎症细胞因子，特别是TNF-α，诱导肠上皮细胞(IECs)的病理性内质网应激(ERS)，而甘露糖通过蛋白N-糖基化的正常化抑制了这种应激。

甘露糖通过保护上皮细胞的完整性，减少结肠巨噬细胞的炎症激活。另一方面，甘露糖通过降低甘油醛3-磷酸水平直接通过翻译抑制巨噬细胞TNF-α的产生，从而促进GAPDH与TNF-α mRNA的结合。此外，该研究还发现炎症性肠病患者结肠粘膜中的甘露糖代谢失调。最后，该研究发现用临床批准的治疗糖尿病神经病变的药物依帕司他激活PMM2活性，可引起对甘露糖治疗效果的进一步敏化。因此，甘露糖代谢阻止了TNF-α介导的IECs和肠道巨噬细胞之间的致病交叉作用，从而使肠道中异常的免疫代谢正常化。

甘露糖是一种天然的己醛糖，存在于许多水果和蔬菜中，如蔓越莓、桃子、茄子和青豆。甘露糖的血药浓度在20 ~ 80 μM之间，在没有明显副作用的情况下可超过900 μM，证明其作为天然糖是安全的。目前，甘露糖通常作为一种膳食补充剂，通过抑制细菌粘附在尿路来治疗尿路感染。最近的一篇报道也揭示了甘露糖的抗肿瘤作用。然而，甘露糖是否在更广泛的疾病中具有治疗潜力仍然是未知的。

机理模式图（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

炎症性肠病(IBD)是一种在世界范围内发病率不断上升的炎症性疾病。IBD的病因是复杂的，涉及复杂的双向表皮免疫相互作用。肠上皮功能受损使肠道微生物侵入固有层，引发肠道免疫细胞的激活，产生大量的炎症细胞因子，破坏肠上皮细胞(IECs)。如何预防这种恶性的IEC-免疫细胞病理循环对于预防IBD的进展具有重要意义。过度内质网应激(ERS)是IBD发病机制的一个标志，导致IEC死亡，从而破坏表皮完整性。

一些FDA批准的降低ERS的伴侣药物，如牛磺酸脱氧胆酸盐和4-苯基丁酸钠盐，已被用于IBD的治疗。然而，这些ERS抑制剂的实际治疗效果并不理想。这可能是因为过度激活的结肠免疫细胞产生炎症介质，持续触发IECs中的ERS。然而，在结肠炎微环境中ERS的生理诱导剂在很大程度上尚不清楚。

在目前的研究中，作者发现TNF-α在结肠炎发展过程中是一个关键的ERS诱导剂，而甘露糖阻止了TNF-α介导的肠道炎症中IECs和巨噬细胞之间的致病串扰。总的来说，这些发现表明甘露糖的抗内质网和抗炎特性是高度交织在一起的，共同提供对结肠炎的保护。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41423-022-00955-1

转自：“iNature”微信公众号

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