北京大学肖瑞平/吕凤祥发现治疗急性心肌损伤的潜在新方法

MG53 (mitsugumin 53)作为细胞膜修复机制的重要组成部分，在缺血预处理和缺血后适应诱导的心脏保护中起重要作用。然而，它也通过其E3连接酶活性介导的泛素化依赖的IR(胰岛素受体)和IRS1(胰岛素受体底物1)降解以及其肌因子功能诱导的IR变构堵塞来破坏胰岛素信号。

2022年11月7日，北京大学肖瑞平及吕凤祥共同通讯在Circulation Research（IF=23）在线发表题为“Blocking MG53S255 Phosphorylation Protects Diabetic Heart From Ischemic Injury”的研究论文，该研究表明阻断MG53S255 磷酸化对糖尿病心脏缺血性损伤具有保护作用。该研究发现S255的磷酸化是MG53 E3连接酶活性的先决条件。此外，MG53S255 的磷酸化由GSK3β(糖原合成酶激酶3β)介导，在代谢障碍动物模型中显著升高。因此，IR-IRS1-GSK3β-MG53在代谢障碍的发病机制中形成了一个恶性循环，胰岛素信号的异常导致GSK3β的过度激活，而GSK3β又使MG53磷酸化，增强其E3连接酶活性，进一步降低胰岛素敏感性。

重要的是，突变体S255A消除了E3连接酶活性，但保留了MG53的细胞保护功能。因此，突变型S255A，而非野生型MG53，在晚期糖尿病的db/db小鼠中保护心脏免受缺血/再灌注损伤，尽管两者在正常小鼠中诱导心脏保护。此外，在S255A敲入小鼠中，S255A突变体也减轻了糖尿病患者缺血/再灌注诱导的心肌损伤。综上所述，S255磷酸化对MG53 E3连接酶活性有偏调控作用。MG53S255A 突变体为治疗急性心肌损伤，特别是代谢紊乱患者提供了一种有前途的方法。

众所周知，患有2型糖尿病(T2D)的人易患心力衰竭。事实上，超过60%的T2D患者死于心血管并发症。2019年，美国心脏协会发表了一份声明，强调糖尿病与心血管共病的内在联系，以及制定治疗策略以统一治疗这两种疾病的重要性。遗憾的是，治疗这些合并症的治疗选择有限，因为糖尿病损害了细胞保护信号并增加了心肌对急性心肌损伤（如心肌梗死和缺血/再灌注（I/R）损伤）的易感性，这使得经历心肌梗死的T2D患者的管理在临床实践中成为一个巨大的挑战。因此，开发新的治疗策略以减轻T2D相关的急性心肌损伤是迫切和关键的。

胰岛素抵抗损害了血糖控制，增加了T2D患者不良心血管事件的发生率。在正常情况下，胰岛素与IR(胰岛素受体)的结合增强了受体的酪氨酸激酶活性，进而使IRS1(胰岛素受体底物1)的酪氨酸残基磷酸化。相反，IRS1也可以被一些S/T(丝氨酸/苏氨酸)激酶磷酸化，如被胰岛素信号激活的GSK3β(糖原合成酶激酶3β)，被mTORC1激活的S6K1，被二酰基甘油激活的PKCs，被炎症激活的JNK。IRS1的S/T磷酸化抑制其被IR激活，负向调节胰岛素信号转导。在这些S/T激酶中，GSK3β对骨骼肌胰岛素敏感性尤为重要。

GSK3β具有本构活性，可被胰岛素刺激的Akt去激活。在T2D患者中，受损的胰岛素信号传导减弱了Akt介导的GSK3β的抑制，随后增强了IRS1的抑制磷酸化，从而加剧了胰岛素抵抗。此外，一些研究表明，在T2D中，GSK3β活性的增加伴随着IRS1蛋白丰度的降低。尤其有研究表明，在CHO细胞中，高糖诱导的GSK3激活促进了IRS1的泛素化和降解。然而，类似的机制是否在横纹肌中也起作用，如果是的话，是哪个E3连接酶介导了IRS1的泛素化还不清楚。

野生型MG53与其E3连接酶缺失突变体S255A的差异示意图（图源自Circulation Research ）

MG53 (mitsugumin 53)是一种富含横纹肌的蛋白质，具有多种生物靶点和功能。它是细胞膜修复机制的主要组成部分，也本质上参与缺血预处理和后适应触发的心脏保护信号传导，包括再灌注损伤挽救激酶通路。然而，越来越多的证据提示MG53是胰岛素敏感性的重要负调控因子。具体来说，它通过E3泛素连接酶活性靶向IR和IRS1进行泛素依赖降解。此外，MG53构成一种肌因子，它与IR的胞外结构域(IR-ECD)结合，变构阻断胰岛素信号。因此，MG53对心脏的保护作用可能被其对代谢的有害作用所抵消。特别是在胰岛素敏感性严重受损的糖尿病心脏中，MG53的治疗潜力被其对代谢的不良影响所湮没。

为了应对这一挑战，在本研究中，作者检查了MG53的翻译后修饰，以分离MG53的两个功能角色。作者发现GSK3β磷酸化丝氨酸255 (S255)可以促进MG53的E3连接酶活性，从而促进其与靶点的结合。值得注意的是，随着糖尿病或肥胖动物模型中GSK3β活性的增强，S255磷酸化水平显著升高，进一步增强了在这些病理条件下MG53表达增加的不利影响。

重要的是，在糖尿病db/ db小鼠中注射重组人MG53 (rhMG53WT)会导致血糖水平进一步升高，从而导致rhMG53-WT不能保护晚期糖尿病小鼠的心脏免受I/R损伤。相比之下，重组人MG53-S255A突变体(rhMG53S255A)没有升高血糖的不良作用，不仅能显著改善I/R诱导的急性心肌损伤，还能有效减轻心肌肥厚、纤维化等慢性不适应心肌重构；不管糖尿病的严重程度如何。综上所述，S255磷酸化对MG53 E3连接酶活性有偏调控作用。MG53S255A 突变体为治疗急性心肌损伤，特别是代谢紊乱患者提供了一种有前途的方法。

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https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.321055#

转自：“iNature”微信公众号

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