非造血细胞，包括上皮细胞和基质细胞，对增强或抑制炎症免疫反应也很重要，特别是在胃肠道和皮肤等“屏障部位”。胃肠道是诱导许多T细胞介导的炎症性疾病的关键，包括接受异基因造血细胞移植(异体- HCT)的个体的移植物抗宿主病(graft-versus- host disease, GVHD)。异源性T细胞介导的胃肠道损伤是GVHD严重程度的决定因素。肠上皮细胞(Intestinal epithelial cells, IECs)与T细胞介导的炎症性疾病(包括GVHD)的增殖有关，但其潜在机制尚不清楚。
2022年11月10日，中国医学科学院·北京协和医学院苏州系统医学研究所何苏丹课题组在Blood（IF=25）杂志在线发表题为“A Novel RIPK1 Inhibitor Reduces GVHD in Mice via a Non-immunosuppressive Mechanism that Restores Intestinal Homeostasis”的研究论文，该研究发现IECs驱动小鼠胃肠道和全身GVHD都需要RIPK1/RIPK3。除了介导坏死外，RIPK1/RIPK3与JAK1复合物促进IECs中STAT1的激活，导致同种异体T细胞反应的前馈炎症级联反应。
不仅如此，这项工作还发现了一种选择性和有效的RIPK1抑制剂(Zharp1-211)，可显著减少JAK/ STAT1介导的IEC炎症，恢复肠道内稳态，并在不影响移植物抗白血病效应的情况下抑制GVHD。总之，靶向IECs中的RIPK1/RIPK3是GVHD治疗的一种有效的非免疫抑制策略，并可能用于其他涉及胃肠道炎症的疾病。
肠上皮细胞(IECs)被认为是GVHD的扩增位点。一些研究表明，MHC II类的IEC呈递启动了GVHD炎症级联，而另一些研究表明，肠上皮细胞炎症介导的细胞死亡导致了严重的GVHD。更好地理解IECs促进GVHD的分子基础，可以在更广泛的背景下实现管理炎症性疾病的创新治疗策略。
受体相互作用蛋白激酶(Receptor-interacting protein kinase, RIPK) 1和RIPK3是坏死细胞死亡的激活因子。在炎症刺激下，RIPK1和RIPK3被激活，随后混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL)被磷酸化。激活的MLKL低聚，易位到细胞膜并诱导坏死。坏死是炎症细胞死亡的一种形式，它导致损伤相关分子模式(DAMPs)的释放，以放大炎症反应。小肠上皮细胞坏死引起肠炎症。许多致病因素，如肿瘤坏死因子(TNF)、toll样受体(TLR)激动剂、I型干扰素和病毒感染，已被证明可以激活RIPK3。这些免疫刺激通过抑制caspase-8活性诱导IEC坏死。IECs中自噬蛋白ATG16L1的缺失增强了RIPK3介导的作用。然而，靶向RIPK1/RIPK3是否可能导致抑制ATG16L1充足宿主(即野生型宿主)的肠道炎症和细胞死亡仍不清楚。
该研究报道了异体造血干细胞移植后IECs需要受体相互作用蛋白激酶-3 (RIPK3)来驱动胃肠道(gastrointestinal, GI)和全身GVHD。通过选择性抑制IECs中的RIPK3可显著降低小鼠肠道和肝脏中的GVHD。IECs RIPK3与RIPK1合作，触发独立于MLKL的T细胞招募趋化因子和MHC II类分子的产生，这些分子可以放大和维持T细胞的同种异体反应性反应。
图1. IECs中RIPK3的缺失可以减少局部和全身GVHD（图源自Blood ）
进一步研究表明，同种异体T细胞产生的IFN-γ通过JAK/ STAT1依赖机制增强IECs中RIPK1/RIPK3的作用，产生前馈炎症级联反应。RIPK1/RIPK3与JAK1复合物促进IECs中STAT1的激活。RIPK1/RIPK3介导的同种异体T细胞反应的炎症级联反应导致肠组织损伤，将局部炎症转化为全身综合征。人类严重移植物抗宿主病患者在结肠上皮中显示高度激活的RIPK1。
图2. IFN-γ可增强RIPK1与JAK1的结合，激活IECs中的STAT1（图源自Blood ）
值得注意的是，该研究发现了一种选择性和有效的RIPK1抑制剂(Zharp1-211)，可以显著降低IECs中JAK/STAT1介导的趋化因子和MHC II类分子的表达，恢复肠道内稳态，并在不影响移植物抗白血病(graft-versus-leukemia, GVL)效果的情况下阻止GVHD。
图3. 开发一种新型RIPK1激酶抑制剂（图源自Blood ）
综上所述，该研究揭示了IECs中的RIPK1/RIPK3信号通路激活JAK1/ STAT1介导的趋化因子和MHC II分子，并触发同种异体T细胞反应的炎症级联反应。此外，研究发现Zharp1-211可以选择性地抑制IECs中RIPK1对JAK1/STAT1信号的激活，这说明了一种治疗移植物抗宿主病和其他T细胞介导的炎症性疾病(如炎症性肠病)的独特策略。这项研究证明了针对IECs中RIPK1/ RIPK3调控的炎症反应作为预防和治疗GVHD的非免疫抑制疗法的概念。为更好地理解调控上皮细胞RIPK1/RIPK3信号活化的分子机制，以及其驱动炎症和免疫反应的细胞死亡依赖和非死亡功能打开了新的视角。
原文链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2022017262
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