人人学懂免疫学：第十九期--T细胞受体的结构和信号传递

导读

先天免疫系统拥有大量的武器储备，因为侵略者几乎每时每刻都在攻击我们的身体，但在这种情况下储存大量的B细胞或T细胞却不是一个明智的选择，因为某些特定的B细胞或T细胞可能在一生中都不会遇到对应的可以抵御的侵略者。事实上，适应性免疫系统的一个重要的特征是——它的武器是按需制造的：只有那些有能够识别入侵者的受体的B细胞或T细胞才能够被有效动员起来。在接下来的这几期推送中，我们将着重讨论 T 细胞被激活的过程及其作用。首先，我们将谈谈 T细胞受体（TCR）——这些分子位于T细胞表面，作为细胞的眼睛观测世界。

▉ T细胞受体

T 细胞有两种受体：αβ和γδ。每一型受体都由两种蛋白组成，即αβ型受体由α和β蛋白组成而γδ型受体由γ和δ蛋白组成。与B细胞受体的重链和轻链类似，α、β、γ和δ蛋白的基因都是由混合配对的基因片段组合起来的。因为基因片段是混合和配对的，“竞争”的结果导致每一个T细胞都只包含一个αβ或一个γδ受体，而不会两者兼备。在通常情况下，一个T细胞上的所有TCR都是一样的，尽管有时也会出现例外。

95%的T细胞的受体由α亚基和β亚基构成，另外5%的T细胞受体由γ亚基和δ亚基构成（这个比例会因为个体发育或疾病而发生变化）。此外，大多数表达αβ型T细胞受体的T细胞还表达CD4或CD8共刺激分子（也称为协同受体）。辅助型T细胞表面的CD4分子负责识别MHC II类分子，细胞毒性T细胞表面的CD8分子负责识别MHC I类分子。与之相对，绝大多数表达γδ型T细胞受体的T细胞既不表达CD4也不表达CD8供受体分子。

αβT细胞在胸腺中接受“培训”，被“告知”不要与我们的自身肽段发生反应。然而对于γδT细胞受体现在仍有许多未解之谜。比如，人们尚不清楚这些细胞如何“被训练”的？尽管γδT细胞同样存在于胸腺中，缺乏功能性胸腺的裸鼠却仍可以产生γδT细胞。在大多数情况下，人们不知道什么是γδT细胞所能识别的，但可以确信的是，如B细胞一样，γδT细胞对未提呈的抗原感兴趣。

由于目前对αβT细胞研究得较为清楚，我们接下来将着重讨论αβT细胞。αβ型T细胞受体识别细胞表面的MHC-肽复合物（这里所说的 MHC-肽复合物是一段结合于MHC分子结合沟内的肽段，用复合物的概念是为了强调TCR识别的是肽和MHC分子二者）。需要注意的是，一个特定T细胞的受体只能识别与MHC I分子或MHC II分子相连的肽段，而不能两者都识别。

（人的MHC称为HLA）

▉ T细胞是怎样传递信号的？

一旦TCR识别了由MHC分子所提呈的同源抗原，接下来T细胞表面发生识别的信号将传递至T细胞核内。通常而言，这一跨膜信号传递涉及一种跨膜蛋白，这种蛋白由两个部分组成：胞外区和胞内区，胞外区能与细胞外分子（称为配体）结合，胞内区能启动生物信号级联效应，将“配体结合”的信号传递至核内。就像BCR一样，αβ TCR有一个非常完美的胞外区可以结合它的配体，但是α和β蛋白的胞质尾部只有大约3个氨基酸的长度——太短了以至于无法传递信号。

为了便于信号传递，上帝给TCR赋予了铃铛和口哨——CD3蛋白复合体。在人类中，这一蛋白复合体由4种不同蛋白质组成，γ、δ、ε和ζ（然而请注意，作为CD3蛋白复合物组成部分的γ和δ蛋白与组成γδ型T细胞受体的γ和δ蛋白是不一样的！）。整个蛋白质复合体（α，β，γ，δ，ε，ζ）作为一个单位被转运到细胞表面，其中任意一种蛋白质如果不能正常表达，那么该T细胞表面就没有TCR。毕竟，α和β蛋白能够起到很好的识别作用，但他们不能完成信号传递过程，而γ、δ、ε和ζ蛋白虽然对于细胞外发生的一切一无所知但却可以很好地传递信号。所以大多数免疫学家认为，有功能的、成熟的TCR应该是整个的蛋白复合物(α、β、γ、δ、ε 和ζ)。

CD3蛋白锚定在细胞膜上，拥有足够长的胞质尾部能够进行信号传递。与BCR一样，TCR的信号传递过程包括将这些受体在T细胞表面的某个区域簇集在一起，然后一定数量的激酶通过CD3蛋白的胞质尾部被募集， 激活的信号就这样被传递入核。

当TCR的α链和β链被首次发现时，人们认为 TCR 的功能仅只是作为一个 on/off 的开关，其唯一功能是发出激活信号。但是现在你已经听说了CD3蛋白，那么这还像一个简单的 on/off 的开关吗？绝不是，上帝肯定不会用六种蛋白质来做一个简单的on/off开关。所以TCR应该是多才多艺的，可以根据不同的方式、时间和地点，发送导致不同结果的信号。例如，在胸腺中，如果TCR识别MHC及自身肽的复合物，TCR就会触发T细胞自杀，以防止自体免疫。在其生命后期，如果其TCR识别MHC分子提呈的同源抗原，但T细胞没有接收到所需的共刺激信号，则T细胞会失能而无法发挥作用。当然，如果保证了激活TCR所需的同源抗原和共刺激信号时，TCR信号途径就可以被激活。所以，相同的TCR可以视不同的情况，发出死亡、失能或激活的信号。显而易见，TCR并不是一个简单的on/off开关！

▉ 小结

95%的T细胞的受体由α亚基和β亚基构成，另外5%的T细胞受体由γ亚基和δ亚基构成。大多数αβ T细胞还表达CD4或CD8共刺激分子，辅助型T细胞表面的CD4分子负责识别MHC II类分子，细胞毒性T细胞表面的CD8分子负责识别MHC I类分子。有功能的、成熟的TCR应该是整个的蛋白复合物(α、β、γ、δ、ε 和ζ)，它作为一个单位被转运到细胞表面——α和β蛋白能够起到很好的识别作用，γ、δ、ε和ζ蛋白可以很好地传递信号。

参考书：《How the Immune System Works》

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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