Advanced Science | 天津医科大学：脂肪来源外泌体影响结肠癌铁死亡和化疗耐药

肥胖与多种肿瘤的发展相关并且已被确定为肿瘤和肿瘤相关死亡的公认风险因素。肥胖导致20%的肿瘤相关死亡，并与结直肠癌 (CRC) 风险增加有关。与正常体重状态相比，II 期和 III 期肥胖与CRC患者的总生存期缩短显著相关。据估计，与体重指数 (BMI) 正常的人相比，肥胖者患 CRC 的风险高 33%，且更常观察到化疗后的预后更差和复发率更高。因此，迫切需要阐明肥胖与CRC化疗耐药之间的联系。

近日，天津医科大学肿瘤医院巴一/张海洋/于振涛教授课题组在肥胖与结肠癌铁死亡和化疗耐药方面取得新进展：脂肪释放的外泌体降低了CRC中铁死亡的敏感性，从而促进了对奥沙利铂的化疗耐药。相关研究成果以“Adipocyte-Derived Exosomal MTTP Suppresses Ferroptosis and Promotes Chemoresistance in Colorectal Cancer”为题，发表在国际权威学术期刊Advanced Science上（10.1002/advs.202203357）。天津医科大学肿瘤医院巴一/张海洋/于振涛教授为通讯作者，天津医科大学肿瘤医院博士研究生张秋墨为本文第一作者，天津医科大学肿瘤医院为第一完成单位，该研究得到了国家自然科学基金、天津科学基金会、天津高等教育委员会科学技术发展基金的资助。

研究发现，高体脂率结直肠癌患者血浆外泌体微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）表达增加，可作为铁死亡抑制剂并降低对化疗的敏感性。从机制上讲，MTTP/酸性富脯氨酸蛋白1 (PRAP1) 复合物抑制锌指 E-box 结合同源框 1 （ZEB1）的表达并上调谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）和xCT，导致多不饱和脂肪酸和脂质 ROS 水平降低。

此外，对CRC组织进行分离和类器官培养。一周内每天拍摄类器官的图像来评估类器官的生长。免疫组化多重荧光 IHC 和免疫组化分析表明：类器官表达干细胞特异性表面标志物 CD44、上皮细胞粘附分子 (Ep-CAM) 和结直肠腺癌生物标志物 CEA，高Ki67 染色表明较高增殖活性。

在肥胖小鼠中建立了肿瘤植入模型，证明抑制 MTTP 增加了对化疗的敏感性。在 ob/ob 小鼠和 C57 小鼠中同时进行结直肠肿瘤细胞 (SW480) 的皮下植入。ob/ob 小鼠的肿瘤体积总体上明显大于C57 小鼠。C57 小鼠的肝转移数量显著低于 ob/ob 小鼠，而这种现象通过注射脂肪细胞外泌体得到逆转。

示意图

本研究评估了 MTTP 在体脂率高的 CRC 患者的血浆外泌体中过度表达，并发现外泌体 MTTP/PRAP1/ZEB1 轴通过上调 GPX4 和 xCT 抑制脂质 ROS 的产生并降低PUFA 水平。此外，化疗促进脂肪细胞中 MTTP 的表达和分泌，从而抑制 CRC 细胞中的铁死亡并导致获得性化学耐药。本研究结果表明高体脂率与 CRC 的高风险相关，并表明针对脂肪源性 MTTP 的方法代表了 CRC 患者临床治疗的新策略。

参考文献：

Adipocyte-Derived Exosomal MTTP Suppresses Ferroptosis and Promotes Chemoresistance in Colorectal Cancer. Adv Sci (Weinh). 2022 Aug 17:e2203357. doi: 10.1002/advs.202203357

转自：“医科研”微信公众号

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