重磅综述！鳞状细胞肺癌：现状与未来治疗选择

导读

鳞状细胞肺癌(肺鳞状细胞癌[LUSCs])与高死亡率和缺乏针对这种疾病的特异性治疗有关。尽管在LUSCs中存在反复的分子异常，但针对LUSCs中受体酪氨酸激酶、信号转导和细胞周期检查点的靶向治疗的努力遇到了巨大的挑战。目前的治疗图景集中在表观遗传疗法，以调节血统依赖的生存途径和不可药物的癌基因的表达。另一种重要的治疗方法是利用LUSC特有的代谢脆弱性。在正确的治疗背景下，这些新疗法可能与免疫检查点抑制剂协同作用。例如，认识到LUSC中Keap1-NFE2L2的变化会影响抗肿瘤免疫反应，这为靶向、代谢和免疫组合创造了独特的机会。这篇文章提供了一个关于从过去吸取的教训如何影响目前的治疗格局和未来LUSC药物开发机会的观点。

论文ID

题目：Squamous cell lung cancer: Current landscape and future therapeutic options

译名：鳞状细胞肺癌：现状与未来治疗选择

期刊：Cancer Cell                                

IF：38.585

发表时间：2022.10.14

通讯作者单位:纽约大学格罗斯曼医学院

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.09.018

主要内容

非小细胞肺癌(NSCLC)在所有肺癌中占大多数(80%)，其中鳞状亚型占20%-30%。自20世纪90年代以来，由于戒烟计划的努力，许多工业化国家的肺鳞状细胞癌(LUSC)相对于腺癌的发病率有所下降。尽管在癌症治疗方面取得了重大突破，但缺乏针对LUSCs的治疗方法，使得晚期患者几乎没有治疗选择。

近年来，程序性死亡-1(PD1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂的引入对NSCLC患者，特别是早期疾病患者产生了巨大的影响。在PD-L1肿瘤表达评分(TPS)为R1%的II-III期NSCLC患者中加入阿替唑单抗显著降低了复发风险(危险比[HR]0.66)。当接受新辅助治疗时，尼伏卢单抗和化疗有令人印象深刻的37%的主要病理应答率，定义为<10%的存活肿瘤。尽管总体存活率(OS)数据仍不成熟，但PD-(L)1抑制剂的新辅助和辅助治疗有望长期控制和治愈疾病。在局部晚期不能切除疾病的患者中，研究表明，巩固的Durvalumab减少了远处转移，这转化为更好的OS。不幸的是，大多数LUSC患者被诊断为晚期，全身治疗选择有限，与疾病相关的死亡率很高。即使添加PD-(L)1抑制剂，接受一线联合免疫治疗和化疗的LUSC患者的中位OS仅为17.1个月。

与LUSCs相比，LUADs有多种靶向治疗方法

PD-(L)1抑制剂对NSCLC亚型无选择性。在整个临床试验中，PD-(L)1抑制剂对LUSCs和肺腺癌(LUAD)都有好处。PD-L1高表达的NSCLC与PD-L1阴性的NSCLC相比，PD-(L)1抑制剂的治疗效果更好。然而，PD-L1在肿瘤细胞上的表达是一个连续体，是一个不完善的生物标志物。相比之下，在LUAD中通常发现的致癌驱动基因突变具有很高的预测性。晚期EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)反应良好，治疗的中位OS超过3年。在LUAD中发现的常见驱动程序突变在LUSC中很少发现，识别LUSC中驱动程序突变的努力并不富有成效。在少数几个在LUSC中经常改变的候选通路中，针对这些通路的治疗在临床试验中疗效较低。由于治疗选择较少，与LUAD患者相比，晚期LUSCs患者的表现较差。

表观遗传疗法通过允许或抑制转录来影响基因表达

强大的预测生物标志物对于开发LUSCs的有效治疗方法是必要的。由于其复杂的基因组图谱，异质性是LUSCs固有的。对LUSCs进行分类将提高治疗成功率。目前，下一代测序(NGS)被推荐用于从未与LUSC一起戒烟的吸烟者。然而，我们主张对所有患者进行全面的NGS。

虽然单一的靶癌基因不太可能被NGS识别，mutaKMT2D、PIK3CA或r NFE2L2等位点可以深入了解肿瘤行为和对治疗的反应，并识别潜在的临床试验。未来，可以将多个基因的评估组合成一个预测评分将对指导治疗有用。

目前用于免疫治疗的预测生物标记物是不够的。与LUAD相比，PD-L1的表达对LUSCs的疗效预测较差。肿瘤突变负荷(TMB)与LUSCs的预后关系不大。能够更全面地评估肿瘤免疫微环境(TIME)的生物标记物，如基因表达谱，是必要的。在IMpower 150研究中，T效应基因签名包括PD-L1、CXCL9和IFNG的mRNA表达，与OS的改善有关。但作为生物标志物，三基因T效应信号并不明显优于PD-L1的表达。相比之下，Wiesweg等人。利用机器学习生成一个七基因评分，该评分可以预测对PD-(L)1抑制剂的反应，而不依赖PD-L1的表达。在那个时期，其他免疫细胞，特别是免疫抑制人群的基因表达谱也很重要。在肾癌中，髓系信号可以唯一地预测PD-L1和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂联合治疗的益处。此外，评估新抗原呈递机制的生物标志物是必要的，因为已有报道在LUSCs中发现了人类白细胞抗原失活突变。

将LUSC细分为大类也很有帮助。使用mRNA表达谱鉴定了四个主要的LUSCs簇。每个簇都有不同的生物学过程：(1)原始的，富含RB1；(2)经典的，富含SOX1-TP63扩增和KEAP1NFE2L2改变；(3)分泌，具有主要的炎症反应；以及(4)碱性，富含细胞黏附的变化。在过去，亚分类的努力没有被广泛采用，因为它们与治疗结果无关，讽刺的是，治疗结果是非选择性的。随着我们开发针对特定途径的新疗法，对LUSCs进行亚分类的努力将对指导治疗方法和临床非常有帮助。

NFE2L2突变或Keap1缺失导致的结构性NRF2激活增加了ARES的转录

总结

LUSC与其他解剖部位的SCC有许多共同之处，LUSC的药物发现将对其他鳞癌的治疗产生深远的影响。尽管到目前为止，在LUSC中寻找靶向治疗方法令人失望，但通过结合表观遗传学和利用代谢脆弱性进行药物发现的新方法是有希望的。此外，LUSC的基因组复杂性可能对免疫治疗有利，特别是与生物标记物导向的靶向治疗相结合时。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.09.018

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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