Nature重磅：肠道微生物群通过海马NLRP3介导的神经炎症调节慢性乙醇暴露诱导的抑郁样行为

背景

乙醇，也被称为酒精，是世界上最常见的滥用物质之一。乙醇可自由穿过血脑屏障，对大脑尤其有毒性作用。乙醇对大脑的毒性作用表现在许多方面，包括对记忆和学习的损害。值得注意的是，流行病学研究表明，乙醇暴露会增加重度抑郁障碍 (MDD)的风险。动物实验也表明，乙醇是焦虑、抑郁等精神障碍的重要危险因素。然而，所涉及的机制仍未被完全理解。

简介

2022年10月24日，来自中国医科大学的Hui Yao及其团队在Nature (IF: 42.778)上发表了名为Gut microbiota regulates chronic ethanol exposure-induced depressive-like behavior through hippocampal NLRP3-mediated neuroinflammation的研究[1]。

研究要点

慢性乙醇暴露 (CEE)可导致神经炎症，是抑郁症的危险因素，但其潜在机制尚不清楚。最近的观察结果揭示了精神疾病、乙醇暴露和肠道微生物群改变之间的关联。在此，我们发现CEE诱导了抑郁样行为，这种行为可以通过益生菌缓解，并通过粪便微生物群移植从供体小鼠转移到受体小鼠 (FMT)。在受体小鼠中也观察到了神经炎症和NLRP3炎症小体的激活。海马中NLRP3的下调减轻了CEE诱导的抑郁样行为和神经炎症，但对FMT受体小鼠无显著影响。此外，受体小鼠血清炎症因子升高显示出肠道微生物群与抑郁样行为之间显著的中介效应。总之，我们的研究结果表明，肠道微生物群促成了海马NLRP3介导的神经炎症和由CEE诱导的抑郁样行为，这可能为干预CEE相关精神疾病开辟了潜在的途径。

主要结果

益生菌可减轻CEE诱导的抑郁样行为、肠道微生物群失调和海马神经元损伤

为了探索乙醇对行为和肠道微生物群的影响，我们建立了CEE小鼠模型，并添加益生菌进行比较。乙醇暴露90天后，与对照组 (Con组)小鼠相比，乙醇组 (Et组)小鼠表现出较慢的生长速率 (图1b)、较低的液体消耗 (图1c)、在开放场试验 (OFT)的中心区域 (图1d)和升高的开放式迷宫中花费的时间较少 (图1e)以及较高的血清皮质醇水平 (图1g)，表明与Con组相比，Et组小鼠产生了焦虑样和抑郁，益生菌组 (Pb组)的小鼠没有表现出显著的行为或情绪影响。然而，益生菌可有效减弱暴露于CEE的小鼠的焦虑样行为、抑郁样行为和高应激水平。

图1. 益生菌可减轻CEE诱导的抑郁样行为和肠道微生物群失调

下调海马NLRP3表达可减轻CEE诱导的抑郁样行为和神经元损伤

为了阐明肠道微生物群调节CEE诱导的抑郁样行为的具体机制，我们用AAV转染法下调了海马NLRP3的表达 (图3a，d)。AAV可限制其对海马的影响，防止外周NLRP3介导的免疫反应影响肠道微生物群。CEE仅在转染了Con-shRNA但未转染NLRP3-shRNA的小鼠中诱导了生长减慢 (图3b)、焦虑样和抑郁样行为 (图3e-h)以及海马中的神经元损伤 (突触蛋白和神经营养蛋白的表达减少，图3o，p)。这些结果表明，海马NLRP3区对CEE诱导的抑郁样行为至关重要。16S rRNA基因测序结果显示，海马NLRP3区下调对液体消耗 (图3c)、肠道屏障 (图3n)无显著影响，对这些细胞因子无显著影响。这些结果表明，循环炎症因子是外周来源的，而不是海马NLRP3炎症小体激活的结果。

图3. 海马NLRP3区对CEE暴露小鼠的影响

LPS和炎症细胞因子介导了肠道微生物群与抑郁样行为之间的关联

炎症因子是海马NLRP3炎症小体激活的重要因素。为了证实肠道菌群是否通过外周炎症因子激活海马NLRP3炎症小体，并探索哪些物种参与其中，本研究基于接受NLRP3- shRNA组FMTs的受体小鼠进行因果中介分析。厚壁菌门、放线菌门、丹毒毛菌门、丹毒毛菌门、芽孢杆菌、丹毒毛菌科、葡萄球菌科、别杆菌科、葡萄球菌属、螺杆菌属和产气荚膜梭状芽胞杆菌丰度升高，而拟杆菌门、疣状芽胞杆菌、拟杆菌目、S24-7和拟杆菌科丰度降低的小鼠出现抑郁样行为的风险增加，而LPS、IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-12p70介导了这一效应 (图6a-c)。

图6. LPS和炎症细胞因子介导肠道微生物群和抑郁样行为之间的关联

结论及展望

总而言之，CEE诱导了肠道微生物群失调和肠道稳态被破坏。肠道菌群的改变导致循环中LPS和炎症细胞因子增加，进而激活海马区NLRP3炎症小体，导致神经炎症和抑郁样行为。本研究结果揭示了CEE诱发抑郁障碍的新机制，为预防和治疗乙醇相关精神障碍提供了新的治疗方向。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01841-y

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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