背景
疼痛是一种进化上保守的感觉和情绪反应，可作为早期预警信号，保护身体免受组织损伤或损伤。然而，慢性疼痛会导致美国约5000万确诊患有慢性炎症性疾病 (包括类风湿性关节炎、多发性硬化和炎症性肠病 (IBD))的患者出现严重困扰并降低其生活质量，每年治疗慢性疼痛的估计费用超过6000亿美元。伤害感受性疼痛是包括炎症性肠病 (IBD)在内的许多慢性炎症性疾病的标志。然而，疼痛感应神经元是否影响肠道炎症仍未明确定义。
简介
2022年10月27日，来自美国康奈尔大学的Wen Zhang及其团队在Cell (IF: 38.637)杂志上发表名为Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection的研究[1]。
研究要点
1、TRPV1+痛觉感受器在小鼠肠道炎症模型中具有保护作用。
2、TRPV1+痛觉感受器的消融会导致可传播的微生物菌群失调。
3、梭状芽孢杆菌定殖驱动小鼠痛觉感受器介导的组织保护。
4、TRPV1+痛觉感受器衍生物质P促进肠道组织保护。
主要结果
TRPV1+痛觉感受器的化学基因沉默导致在肠道损伤和炎症小鼠模型中组织保护受损
胃肠道受内源性和外源性神经元 (包括感觉神经系统的组成部分)的密集神经支配。为了评估TRPV1+痛觉感受器是否支配小鼠结肠，我们首先将Trpv1-Cre小鼠与细胞谱系报告小鼠细胞系tdTomatofl/stop/fl杂交，以检查TRPV1+痛觉感受器在正常和炎症小鼠结肠中的分布。TRPV1-tdTomato与泛神经元标志物bIII微管蛋白一起，在稳态以及暴露于葡聚糖硫酸钠 (DSS) (一种肠道损伤和炎症的小鼠模型)后，在结肠隐窝和肌层中标记TRPV1+痛觉感受器神经支配 (图1A和1B，黄色箭头)。
图1. TRPV1+痛感感受器的化学沉默导致DSS诱导的结肠炎的易感性增强
TRPV1+痛觉感受器的破坏导致可传播的微生物失调
肠道微生物群与免疫系统和神经系统相互作用，参与多种炎症性疾病 (包括哮喘和IBD)以及神经疾病 (如神经退行性疾病和慢性疼痛)的调节。为了研究肠道微生物群与TRPV1+痛觉感受器之间是否存在影响肠道稳态维持的串扰，我们首先通过对从DMSO处理和RTX处理的小鼠中分离的粪便DNA样本进行16S核糖体RNA (rRNA)基因测序来分析微生物群落。主坐标分析 (PCoA)表明，处理后的样本大量聚集 (图3A)，表明与DMSO处理的小鼠相比，RTX处理的小鼠的肠道微生物群组成发生了显著变化。具体而言，在接受RTX治疗的小鼠中，拟杆菌属的相对丰度显著降低，而厚壁菌属的丰度相对增加 (图3B和3C)，表明TRPV1+痛觉感受器在调节微生物群组成方面发挥了潜在作用。
图3. TRPV1+痛觉感受器消融导致可传播的微生物失调
肠道炎症和生物失调背景下的痛觉感受器异常
为了研究TRPV1+痛觉感受器是否受肠道炎症和生物失调的调节，我们测量了DSS暴露小鼠的正常结肠和发炎结肠中的SP和CGRP水平，并观察到DSS给药后这些神经肽水平显著升高 (图7A和7B)，表明痛觉感受神经元在肠道炎症背景下积极发挥功能。为了研究微生物群和痛觉感受器之间是否存在串扰，我们在DSS给药后测量了FMT受体小鼠结肠中的SP和CGRP水平。与FMT-DMSO组相比，FMT-RTX组结肠中的SP水平显著降低，但CGRP水平相似 (图7C和7D)。DSS给药后，与SPF B6小鼠相比，GF B6小鼠的结肠中SP水平也显著降低，但CGRP水平未降低 (图7E和7F)。总之，这些数据表明，由TRPV1+痛觉感受器调节的特定细菌种类通过激活痛觉感受器提供正反馈，进一步促进SP产生和随后的组织保护。
图7. 小鼠和人类肠道炎症和紊乱中，痛觉神经肽的表达发生改变
结论及展望
采用化学基因沉默、腺病毒介导的结肠特异性沉默和TRPV1+痛觉感受器的药物消融，我们在小鼠肠损伤和炎症模型中观察到更严重的炎症和有缺陷的组织保护性修复过程。痛觉感受的中断导致肠道微生物群的显著改变和可传播的生物异常，而无菌小鼠的单菌落为革兰氏阳性梭菌属。通过痛觉感受器依赖的方式促进肠道组织保护。从机制上讲，伤害感受的中断导致P物质水平降低，P物质的治疗性给药促进了TRPV1+痛觉感受器以微生物群依赖性方式发挥组织保护作用。最后，在IBD患者的肠活检中观察到痛觉感受器基因表达异常。总而言之，这些发现表明痛觉感受、肠道微生物群和肠道稳态恢复之间存在进化上保守的功能联系。
原文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01130-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867422011308%3Fshowall%3Dtrue
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