Gut：【细菌代谢】细菌脂肽在肠易激综合征中的作用

导读

临床研究表明，早期生活不良事件有助于成年后肠易激综合征的发展。本研究的目的是探讨产前应激(PS)、肠道菌群和内脏超敏之间的关系，重点关注含有γ-氨基丁酸(GABA)的细菌脂肽。研究者在小鼠中建立了PS模型，并评估了成年后代对结直肠膨胀(CRD)的内脏过敏、结肠炎症、屏障功能和肠道菌群分类。我们通过质谱法定量了在PS、PS小鼠结肠、IBS患者和健康志愿者(HVs)的粪便中减少的特定菌株中含有GABA的脂肽的生产。最后，我们评估了它们对PS诱导的内脏超敏反应的影响。两种性别的产前应激小鼠均表现出内脏过敏，无明显的结肠炎症或屏障功能障碍，但肠道菌群失调。在两性中，这种失调表现为鼠Ligilactobacillus murinus的丰度下降，与小鼠对CRD的内脏过敏呈负相关。这种细菌的分离物产生了几种含有氨基丁酸的脂肽，包括C14AsnGABA。有趣的是，C14AsnGABA结肠内治疗降低了PS小鼠对CRD的内脏敏感性。与HVs相比，IBS患者粪便中抑制感觉神经元激活的脂肽C16LeuGABA浓度降低。PS影响成年期肠道菌群组成和代谢功能。肠道菌群产生GABA脂肽的能力下降可能是成年期PS与内脏过敏相关的机制之一。

论文ID

题目：Identification of bacterial lipopeptides as key players in IBS

译名：细菌脂肽在肠易激综合征中的作用

期刊：Gut                               

IF：31.84

发表时间：2022.10.14

通讯作者单位:图卢兹大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36241390/

主要内容

成年期肠易激综合征的发病与较高数量的早期生活不良事件相关。然而，由于缺乏人类产前期的数据，很难建立怀孕期间的压力事件和成年后肠道内稳态破坏之间的因果关系。这里，在一个PS小鼠模型中，我们显示，应激母亲的雄性和雌性后代在成年后表现出肠易激综合征的主要特征:内脏过敏，无明显的结肠炎症和肠道菌群失调。我们的结果证实了之前在PS大鼠模型中观察到的内脏敏感性增加而细胞旁通透性没有改变。与成年时的应激相比，我们没有观察到PS小鼠血浆皮质酮浓度的增加，就像之前在PS啮齿类动物中观察到的那样。因此，皮质酮可能与在这个模型中观察到的成年时内脏敏感性的增加无关。然而，我们不能排除皮质酮在胎儿发育和婴儿期的长期影响。然而，PS小鼠的雄性和雌性后代的肠道菌群都发生了显著变化，其特征是c . clostridioformme的丰度增加，L. murinus/animalis的丰度减少。2019年，梭状芽胞杆菌被重新归类为肠闭菌梭状芽胞杆菌(Enterocloster clostridioformis)，很难与另外两种细菌分离:梭状芽胞杆菌(C. bolteae)和梭状芽胞杆菌(C. hathewayi)，它们都在人类粪便中发现。因此，这三个物种通常被认为是C. clostrid- ioformme族。粪便中这种物质含量较高与儿童自闭症谱系障碍(ASDs)的发病有关。在啮齿类动物中，PS也与成年期ASD样行为的增加有关，但由于缺乏菌群分析，PS、C. clostridioforme和ASD之间的直接联系仍不清楚。还需要更多的研究来解释梭状芽胞杆菌在肠易激综合征中的意义，但它与行为障碍的相关性表明它在诸如焦虑和抑郁等心理共病中起着作用。

PS诱导成年子代内脏过敏

乳酸菌属的丰度下降似乎是对慢性应激的普遍反应，因为这一观察已经在各种慢性应激模型中进行，无论是在成年期还是在早期生活中，以及在不同的物种中应用。在人类中，研究妊娠压力和婴儿肠道菌群之间的相关性的研究也强调，有压力的母亲所生的婴儿粪便中乳酸菌的丰度降低。然而，慢性应激如何影响乳酸菌种群及其持续时间仍有待确定。鉴于我们之前展示了C12AsnGABA(内脏疼痛模型中含有GABA的一种脂肽)的镇痛特性，L. murinus/动物的丰度与内脏敏感性之间的负相关使我们假设该细菌通过产生镇痛分子来维持正常敏感性。正如预期的那样，L. murinus IRSD_2020在GABA存在的情况下，产生了含有GABA的脂肽，如C16PheGABA、C12AsnGABA、C16GluGABA、C14AsnGABA、C12IleGABA、C14IleGABA和C12AlaGABA，突出了产生与GABA相关的脂肽的冗余。

PS可诱导雄性和雌性小鼠肠道菌群失调

GABA的产生广泛分布于所有三个生命王国:动物、植物和细菌。在细菌中，研究最多的生产者属于乳酸菌，其中包括乳酸菌。氨基丁酸是由一种吡啶- 5 ' -磷酸依赖酶谷氨酸脱羧酶(EC 4.1.1.15)通过L-谷氨酸的不可逆α-脱羧和消耗一个细胞质质子合成的。这些酶由gadB和gadC基因编码。L. murinus/animalis不具备产生GABA所需的酶。然而，当在富含GABA的培养基中培养时，该物种形成与GABA相连的脂肽。在体内，我们从对照组的黏液中分离出另外两种难以区分的乳酸菌种，即鲁氏乳杆菌和约氏乳杆菌/加瑟利乳杆菌群集中分离出的乳酸菌种，也能向L. murinus/动物提供GABA。在文献中，后两种菌种倾向于在肠道中形成双菌种生物膜，并经常与L. murinus/animalis聚集在一起。L.reuteri具有产生GABA的机制，这些物种在肠道中的密切相互作用可能是L. murinus/动物获得GABA并产生含有GABA的脂肽的机制之一。有趣的是，与HVs相比，我们量化了IBS患者粪便中C16LeuGABA浓度的降低。C16LeuGABA在L. murinus/动物或小鼠结肠中无法定量，这意味着在人类中，这种脂肽可能由其他种类的乳酸菌甚至其他种类的细菌产生。脂肽组成的多样性可能取决于培养条件或饮食，因为亮氨酸是一种必需脂肪酸，不能由生物体产生。此外，细菌环境也可能对脂肽的合成产生影响，例如，细菌中脂肪酸的大小取决于培养条件和温度。需要一项结合微生物群分析和脂肽定量的前瞻性临床研究来确定与人类肠道菌群中C16LeuGABA产生有关的细菌。由于gaba脂肽减少辣椒素和GPCR激动剂诱导的神经元激活，gaba脂肽对内脏疼痛的贡献可能与患者有关。对患者体内的GABA -脂肽进行定量分析，可以确定哪些患者可以直接用脂肽治疗，哪些患者可以用添加了GABA的益生菌治疗。

PS改变了成年期肠道菌群的空间组织

总结

GABA类似物如加巴喷丁或普瑞巴林可减轻肠易激综合征患者的腹痛，但其严重的副作用(肝毒性和神经毒性)阻止其长期使用。GABA脂肽的镇痛特性，如这里所演示的C14AsnGABA和C16LeuGABA，表明它们可以代表一种新的治疗途径，以探索肠易激综合征患者。本研究结果表明，共生菌产生的脂肽- GABA可能是宿主和肠道菌群之间的沟通机制之一，参与维持肠道内稳态。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36241390/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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