Nature Microbiology：衣壳适应性定义了大流行性艾滋病毒

论文ID

题目：Evasion of cGAS and TRIM5 defines pandemic HIV

期刊：Nature Microbiology

IF：30.964

发表时间：2022年10月26日

通讯作者单位：新南威尔士大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41564-022-01247-0

主要内容：

大流行性病毒造成了重大的全球疾病负担和经济破坏。作者对大流行的HIV-1(M)进行了调查，通过与没有实现大流行的人与人之间传播的HIV病毒株进行比较，了解其独特的特征。作者观察到HIV-1(M)外壳的结构适应性，它减少了先天免疫传感器的检测。

当病毒在全球范围内传播，感染了成千上万的人时，世界卫生组织将其定义为大流行病。通常情况下，大流行性病毒从动物宿主跳到人类身上，这一过程称为人畜共患病。

大流行性病毒是罕见的，因为大多数人畜共患病不会导致很多人与人的传播。由于数百万年的免疫系统进化，人类通常能成功地抑制动物病毒的感染，无论是在个人还是在群体层面。然而，一些人畜共患病在人类中传播良好，并成为大流行病。一系列来自黑猩猩、大猩猩和土猴的人畜共患病导致了13种人类免疫缺陷病毒（HIVs），但只有一种，即HIV-1（M），在人类中传播良好，足以引起HIV-AIDS大流行，并已感染了约8000万人。作者调查了HIV-1(M)的哪些特征使其具有大流行的潜力。

在这项研究中，作者比较了大流行和非大流行的HIV菌株在人类巨噬细胞中的复制和感染性。由于对感染的免疫力部分来自于个体细胞对来袭病毒的抑制，使用一种叫做细胞内先天免疫的系统，作者通过测量参与细胞防御的基因的诱导来评估先天免疫的激活情况。作者还使用系统发育分析来研究HIV的进化，将导致HIV大流行的血统与那些导致不太成功的人类病毒的血统进行比较。最后，作者用X射线晶体学研究了HIV外壳（构成病毒内部核心的蛋白质，其中包含基因组和酶）的结构，特别是静电孔，这是外壳中的一个通道，作者以前发现它可以输入核苷酸来促进外壳的DNA合成。

作者发现，大流行的HIV-1（M）对人类先天免疫的可见性比非大流行的同类病毒要小得多，而且诱导的防御基因表达有限，这使得它能够更好地复制（即感染更多的巨噬细胞）。事实上，作者发现HIV-1（M）可以逃避DNA传感器环状GMP-AMP合成酶（cGAS）和外壳传感器TRIM5（含三方主题蛋白5）的检测。作者将这种逃避与病毒的外壳蛋白联系起来。艾滋病病毒的外壳包含并调节着病毒DNA的合成过程，并在病毒基因组整合到宿主染色质之前控制核运输和基因组释放。系统发育研究强调了帽膜蛋白中特定的氨基酸适应性，这些氨基酸是大流行病系所特有的。帽膜的X射线结构显示了这些适应性如何通过使其静电孔的打开和关闭来增加帽膜的灵活性。相比之下，非大流行的帽状体似乎是固定开放的。一旦作者确定了这些差异，作者就能够通过在大流行的帽膜蛋白中进行两个突变，使大流行的HIV-1（M）表现得像非大流行的HIV（特别是激活干扰素（IFN）的表达，从而抑制巨噬细胞的复制）。因此，大流行的HIV-1(M)已经独特地进化到可以逃避人类的先天免疫，这表明这种逃避促成了它的大流行。

作者观察到，大流行的HIV有效地逃避了先天免疫感应，这可能会被推广到其他大流行的病毒。作者想知道作者是否可以通过评估其逃避人类感应的能力来确定哪些病毒最有可能成为大流行病。例如，严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）Alpha变体，在2020年末成为主导，已经适应了加强其先天免疫规避。

作者对HIV头壳的理解的一个障碍是，头壳适应性改变对cGAS和TRIM5的可见性的机制仍然知之甚少。作者假设，对细胞质DNA传感器cGAS的规避取决于保持病毒DNA在帽状体内的安全，直到在细胞核中释放。但是，帽状体的适应性如何调节解衣以及TRIM5的敏感性如何改变仍不清楚。宿主因子环孢素A的招募在调节解衣和TRIM5招募方面有一定的作用4，但环孢素A是否改变了衣壳的动力学或构象，或仅仅是阻碍了TRIM5的结合，仍不清楚。

对人畜共患病时帽状体如何发挥作用和适应新宿主的更好理解，将取决于研究帽状体蛋白的更大的复合体，最好是整个锥状的核心及其与重组辅助因子的相互作用。在不久的将来，冷冻电子显微镜研究可能会给作者对HIV病毒外壳功能的理解带来最大的突破，作者期待着为这些研究作出贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-022-01247-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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