论文ID
题目：Substrate-driven assembly of a translocon for multipass membrane proteins
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2022年10月19日
通讯作者单位：芝加哥大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05330-8
论文ID
题目：Mechanism of an intramembrane chaperone for multipass membrane proteins
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2022年10月19日
通讯作者单位：剑桥大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05336-2
主要内容：
跨膜蛋白在细胞中具有许多关键作用。新的发现挑战了我们目前对这种蛋白质插入动物细胞膜的途径的理解。
细胞膜中的蛋白质含有一个或多个被称为跨膜结构域（TMDs）的片段。将这些TMDs插入膜中是生产新的膜蛋白的一个关键步骤。在真核细胞（有细胞核的细胞）中，这一插入过程主要发生在一个细胞器--内质网（ER）。在这里，TMDs在从产生蛋白质的核糖体中出现时被整合到膜中。几十年来，公认的观点是TMD的插入是通过Sec61蛋白复合物发生的--与运输蛋白质进入ER内部的机器相同。然而，Smalinskaitė等人和Sundaram等人在《自然》杂志上写道，现在对这种理解提出了挑战。
这两篇论文显示，当核糖体插入具有多个TMD的膜蛋白（称为多通道蛋白）时，它们不仅招募Sec61复合物，而且还招募其他膜蛋白，形成一个被称为多通道易位体（MPT）的组合。此外，Smalinskaitė等人报告了一个显著的发现：一些触发MPT组装的多通蛋白被插入到膜中，根本不需要通过经典的Sec61复合物。这些研究推翻了目前认为TMDs通常完全由Sec61复合物插入膜的想法。这些研究结果表明，事实上，随着蛋白质合成的进行，TMD整合的责任转移到了MPT。
Sec61复合物在膜蛋白的插入中具有一定的作用，这是公认的。然而，目前一些作者以前的工作确定了ER的其他膜蛋白似乎也与多通道膜蛋白的产生有关。Smalinskaitė等人和Sundaram等人现在证实，这些其他蛋白是由三个核糖体结合的复合物组成的链接网络的一部分，这些复合物被称为GEL、PAT和BOS。这些复合物位于膜上，与Sec61复合物相邻，共同构成MPT（图1）。敲除MPT的成分会影响多通道膜蛋白的正确插入，但不会影响具有单一TMD的膜蛋白的插入，这证实了这些MPT成分参与多通道蛋白的形成。
第二个证据来自研究MPT募集的多通道蛋白的膜插入的实验，其中第一个TMD是由EMC而不是由Sec61插入的。Smalinskaitė等人报告说，这些蛋白质插入膜的情况不受Sec61抑制剂的影响。因此，有一些MPT募集的多通道蛋白可以在任何阶段不经过Sec61复合物而进入膜。这些观察结果共同表明，在多通膜蛋白形成的后期，MPT从Sec61（或在某些情况下，从EMC）接管了TMD插入的作用。
这两篇论文中的观察结果表明，多通膜蛋白的生产有一个修订的模型。在这种情况下，核糖体最初与一个包含Sec61、OST和TRAP的复合物相关联--与目前的膜蛋白形成模型一致。然而，只有底物蛋白的前几个TMD被Sec61复合物整合到膜中。在这一点上，OST从核糖体上脱离，被MPT取代，MPT从Sec61上接管了膜蛋白的插入。对于第一个TMD由EMC整合的多通道蛋白，Sec61复合物可能根本不参与TMD整合，而是起到将核糖体与膜对接的作用，以便随后组装MPT。
MPT的各种成分在膜-蛋白插入中的作用，以及它们与插入蛋白的相互作用是如何组织的，还有待确定。PAT复合体可能将TMDs中的任何高极性区域从非极性膜环境中分离出来，直到它们可以被埋入完全组装的蛋白质内部6。GEL复合体的一个亚单位与一种具有TMD插入活性的细菌蛋白相似，因此可能是将TMD "喂入 "膜中的良好候选者。
并非MPT的所有成分在非动物性真核生物中都有明显的对应物。这就提出了一个问题：为什么动物的多通道蛋白需要一个比其他真核生物更复杂的生物合成装置。
耐人寻味的是，MPT并不是唯一在多通道膜蛋白组装过程中新发现的角色。在核糖体与Sec61复合体对接之前，ER中一个叫做EMC的复合体将某些蛋白质的第一个TMD插入膜中。
Smalinskaitė等人和Sundaram等人通过描述整合过程中停滞在不同阶段的中间物，研究了多通道蛋白插入的进程。作者发现，合成多通道膜蛋白的核糖体首先与已建立的插入机制相互作用。这个机制不仅包括Sec61复合物，还包括一个功能不明确的复合物，称为TRAP，以及寡糖转移酶复合物（OST），它将糖基添加到大多数插入的蛋白质中。
然而，一旦含有1到3个TMDs的蛋白质的初始部分被整合到膜上，MPT就被招募到核糖体上，并且在进一步插入TMDs的过程中保持这种联系。MPT相对于核糖体的位置与OST相同，因此MPT的招募需要OST从插入装置中移出。核糖体相关插入装置的重塑似乎是由正在合成的多通蛋白的未知特征引发的。未来研究的一个明显挑战是阐明被插入膜中的蛋白质是如何驱动这些变化的。
Smalinskaitė等人报告说，一旦MPT组装完毕，Sec61复合物就不再参与将TMD整合到膜中。这一结论的第一个证据是结构性的。Sec61复合物形成了一个跨膜通道，使其能够执行将蛋白质运送到ER和整合TMDs的双重功能。水溶性蛋白通过该通道穿过膜，而TMDs则通过打开复合物的一个侧 "缝"（称为侧门）离开通道进入膜。Smalinskaitė等人的研究表明，招募MPT会使这个侧门关闭，从而阻止TMDs通过Sec61的插入。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05330-8
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05336-2
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