背景：
胃肠道与由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的冠状病毒疾病2019 (COVID-19)有联系。肠道菌群在病毒进入受体血管紧张素转换酶2 (ACE2)的表达、免疫内稳态以及肠道和肺(肠-肺轴)之间的串扰中具有重要作用。新出现的临床前和临床研究表明，肠道菌群可能有助于COVID-19的发病机制和疾病结局;SARS-CoV-2感染与肠道菌群改变有关，并与炎症和免疫反应相关。
简介：
2022年10月21日，来自中国香港中文大学医学院的Siew C. Ng 教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“Gut microbiota in COVID-19: key microbial changes, potential mechanisms and clinical applications”的文章[1]。在本文中，作者讨论了关于SARS-CoV-2感染与肠道菌群之间相互作用、与COVID-19严重程度和宿主免疫失调相关的关键微生物变化及其可能的潜在机制，以及大流行对人类微生物群和大流行后健康的可能后果的前沿证据。最后，讨论了肠道菌群的潜在调节策略。这些见解可能有助于开发基于微生物的COVID-19干预措施。
主要结果：
COVID-19和肠道微生物。
急性COVID-19。
人类的研究。截至2022年8月，共有46项人类观察性研究报告了COVID-19患者在诊断时和病程中与非COVID-19患者的肠道菌群组成发生变化。在这些来自中国、美国、日本、孟加拉国、阿拉伯联合酋长国、葡萄牙、德国和匈牙利不同人群的研究中，COVID-19患者的粪便微生物组显示出细菌多样性下降，来自拉克诺螺旋体科产生短链脂肪酸(SCFA)的细菌丰度下降，瘤胃球菌科和真杆菌科以及来自肠杆菌科的机会致病菌与健康个体的粪便微生物组相比增加。其中粪球菌、真杆菌、粪球菌、瘤胃球菌、拉克螺旋菌和玫瑰球菌的丰度降低，肠球菌、罗斯菌和乳酸杆菌的丰度增加。有趣的是，一些样本量一般在30名左右的研究报告称，与社区获得性病毒性肺炎和流感病毒感染的患者相比，COVID-19患者具有不同的肠道微生物组组成。
儿童的研究。与成人相比，儿童早期的肠道菌群不太成熟，更容易受到环境暴露的影响;因此，在儿童免疫、代谢和认知系统发育的早期，微生物组的改变与随后的几种儿童疾病风险有关，包括感染、哮喘、过敏和糖尿病。初步数据显示，9名年龄在7至139个月的COVID-19患儿肠道微生物群发生改变，主要由假单胞菌属(Pseudomonas)主导，且这种变化在出院后持续数周。
COVID-19的严重程度。
在SARS-CoV-2感染中，疾病严重程度的增加不仅归因于病毒本身，还归因于以细胞因子风暴为标志的积极免疫反应，从而导致全身性炎症和组织损伤。据认为，肠道微生物的“异常”群落与重症COVID-19的过度活跃的炎症反应，以及感染期间或之后发生的自身炎症和自身免疫疾病相关。假设在感染过程中，共生细菌被条件致病菌取代。然而，目前尚不清楚在重症COVID-19期间，触发和导致持续过度炎症的是有益菌的缺乏，还是非共生菌发挥的积极作用。SARS-CoV-2感染引起肠道上皮损伤，导致肠道条件致病菌和内毒素发生易位，进一步加剧全身炎症反应，使个体更易继发感染、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭甚至死亡。肠道菌群失调还可通过肠-肺轴影响肺部黏膜相关T细胞等免疫细胞的平衡和募集，促进呼吸道感染的发生发展。
研究表明，在COVID-19患者中，与健康对照相比，肠道通透性的数种血浆标志物水平较高，包括脂肪酸结合蛋白2 (FABP2)、肽聚糖、脂多糖结合蛋白(LBP)和粪便钙卫蛋白，表明SARS-CoV-2感染期间肠道屏障完整性被破坏。有趣的是，在60例COVID-19患者组成的队列中，研究发现调节胃肠道紧密连接的蛋白质zonulin水平升高与较高的死亡率、较严重的病情和系统性炎症标志物(IL-6)水平升高相关，这凸显了肠屏障功能受损与COVID-19严重程度之间的关系。此外，在危重症COVID-19患者的胃肠道中，肠杆菌科(如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌)和肠球菌属(如粪肠球菌)的条件致病菌比例过高。
图1：肠道菌群在功能失调免疫反应和COVID-19严重程度中的可能作用
急性COVID-19综合症。
肠道微生物分析。几个研究小组报告了发生PACS的个体与从COVID-19完全康复的个体之间的肠道微生物组差异。在诊断时检测到微生物差异，但在6个月后被放大。特别是菌群丰度并不是COVID-19后恢复的患者在3个月时细菌多样性和丰度降低，伴随有益共生菌丰度降低和机会致病菌丰度升高。与对照组相比，在6个月随访时，COVID-19患者的双歧杆菌和瘤胃球菌属成员的相对丰度仍然显著降低(P＜0.001)。
一项观察性研究表明，85例COVID-19患者出院后的呼吸功能障碍与粪便样本的16S核糖体RNA测序结果显示的生态失调以及血浆LBP水平升高相关。出院3个月后，通过肺一氧化碳弥散量(DLCO)评估的呼吸功能障碍与Flavonifractor属和Veillonella属的丰度增加(可能与纤维化相关)以及毛螺菌科(Lachnospiraceae FCS020组、Eubacterium ventriosum组、Fusicatenibacter、Lachnospiraceae ND3007组)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae, Subdoligranulum)数个成员的丰度降低有关;后者的微生物群落是丁酸的生产者。这些数据表明，长期肺功能障碍和长期COVID - 19症状可能涉及肠-肺间相互作用。
对人体微生物组的影响。
目前的大流行控制措施被认为会对全球人类微生物组产生巨大的、不均衡的和可能长期的有害影响，这些措施包括严格执行社交距离、广泛的卫生措施、限制旅行和其他影响微生物总体损失的措施。一项小型研究比较了疫情前阿根廷布宜诺斯艾利斯23名健康个体的肠道微生物群及其在社会隔离期间的变化，发现在隔离期间，系统发育多样性和促进肠道健康和葡萄糖稳态的菌门Verrucomicrobiota显著减少(P＜0.05)。在COVID-19大流行之前和第一波大流行期间从32名健康个体采集的粪便样本中，放线菌门(Actinomycetota)丰富度显著降低，拟杆菌门(现称为拟杆菌门)丰富度升高，抗生素耐药基因丰度改变，与COVID-19大流行相关。
图2：提出了大流行前、大流行期间和大流行后肠道微生物群变化模型，以及COVID-19措施如何影响个人一生中的微生物群多样性
以微生物组为基础的干预。
使用膳食调整、益生菌、益生元和粪微生物群移植(FMT)的临床试验正在进行中，以确定它们在治疗急性COVID-19和增强SARS-CoV-2疫苗效果方面的效果。
抗生素。
在大流行早期，抗生素被广泛使用。一项荟萃分析估计，全球每4例COVID-19患者中有3例得到了抗生素处方，这一比例明显高于COVID-19中细菌合并感染的估计发病率，后者仅为8.6%。45例中度COVID-19患者的临床结局在接受和未接受抗生素治疗的患者之间无差异，提示抗生素对改善COVID-19临床结局无益。据报道，住院期间接受抗生素治疗的COVID-19患者存在明显的肠道菌群失调，而抗生素诱导的肠道菌群失调损害了人类对季节性流感疫苗的免疫应答。
饮食调整。
膳食调整被认为是调节肠道微生物群和改善COVID-19临床结局的一种手段(图3)。几项人群研究提供了流行病学证据，表明特定的饮食习惯与COVID-19相关死亡率和疾病结局相关。在对英国和美国592,571名参与者进行的一项大型前瞻性调查中，富含植物性食物的饮食与COVID-19风险和严重程度降低相关。一项对509名COVID-19患者的回顾性研究发现，在65岁以上的老年人中，素食与较轻的COVID-19严重程度之间有显著的统计学关联，而非素食者更容易发展为危重型COVID-19。在一个包含200人的队列中，在COVID-19发生前的一年内，较高的富含益生元食物摄入量和较低的糖摄入量也与较轻的疾病严重程度和较快的SARS-CoV-2清除相关。
益生元。
数项样本量为55 ~ 411的中小型回顾性研究和临床试验表明，口服益生菌和益生元可诱导抗病毒活性，并对肠道微生物组成和多样性产生积极影响，并与COVID-19患者的临床结局改善相关。纳入200例和411例COVID-19住院患者的两项回顾性研究表明，在重症肺炎患者中，使用益生菌双歧杆菌、肠球菌、乳酸杆菌和链球菌与更快的3天临床改善、缩短住院时间和降低死亡风险相关。一项纳入200例COVID-19患者的随机对照试验结果显示，在具有免疫调节潜能的系统性酶(沙雷肽酶、菠萝蛋白酶、淀粉酶、溶菌酶、肽酶、过氧化氢酶、木瓜蛋白酶、葡萄糖淀粉酶和乳铁蛋白)的基础上，加用凝血芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和克罗氏芽孢杆菌)益生菌14 d后，COVID-19康复患者身心疲劳改善。
粪便微生物群移植（FMT）。
FMT的目的是通过将健康的微生物群转移到疾病患者身上来恢复微生物群落的失调。两份病例报告显示了FMT在COVID-19中的应用。在11例COVID-19患者中，有5例胃肠道症状改善，血液免疫标志物和肠道微生物群组成改善良好，双歧杆菌和粪杆菌丰度增加。在2例COVID-19合并反复艰难梭菌感染的患者中，FMT治疗似乎安全，且COVID-19相关呼吸道症状在FMT后1个月内迅速消退。尽管如此，有关FMT和益生菌用药的许多初步结论是基于关联分析和回顾性分析得出的。需要进一步的动物和临床研究来阐明这些基于微生物群的干预措施的治疗效果的机制联系。
图3：基于微生物的COVID-19干预措施
结论和展望：
关于肠道菌群在COVID-19中的重要性的知识迅速扩大，代表着理解特定微生物对宿主对SARS-CoV-2感染的易感性和免疫反应的贡献的模式转变。观察性研究为了解生物失调在COVID-19急性和急性后状态中的作用及其与疾病严重程度和疫苗免疫原性的关系提供了重要见解。初步临床研究揭示了益生菌(主要是双歧杆菌和乳杆菌)对SARS-CoV-2感染的潜在调节作用。虽然大规模的临床试验有限，但我们相信这一领域的发展有着巨大的机会。总的来说，这些数据提供了一个前所未有的机会，在大流行的不同浪潮中推动微生物组的发现走向临床应用。随着宏基因组学、代谢组学、病毒免疫学和新型微生物组疗法的更多突破，这些微生物组的发现有望在不久的将来带领我们进入抗击COVID-19的新范式。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-022-00698-4
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