Nature：人脑器官影响大鼠行为

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题目：Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年10月12日

通讯作者单位：斯坦福大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05277-w

主要内容：

当被称为多能干细胞的细胞首次被证明可以被哄骗发育成复杂的三维神经组织时，全世界的科学家都被吸引住了。这些初步的体外形成，通常称为器官，开创了人类大脑研究的新时代。现在有协议可以生成类似于大脑许多部分的类器官，但一个主要障碍是神经类器官组织在体外不能正常成熟。作者已经克服了这一障碍，将组织移植到大鼠发育中的大脑皮层。最重要的是，这些移植的人类神经组织会影响宿主的行为--这一特性使我们研究人类大脑发育、进化和疾病的能力进入了未知领域。

成熟的人脑是非常复杂的，因此需要新的方法来使神经器官技术达到可以审视其神经元回路和它们所诱发的行为的程度。但这在体外还不可能，因为人脑有机体缺乏连接和控制的机构。

将发育中的人类细胞和器官移植到动物体内（异种移植）可以克服这一障碍，为成熟的细胞和组织提供生理支持系统。这种方法使人类肠道器官在啮齿类动物中的细胞和形态成熟，密切模仿正常发育。它还表明，人类神经祖细胞可以在啮齿动物大脑中成熟并建立人类和宿主细胞之间的神经连接，同时保持人类特有的特征。此外，将完整的、复杂的人类皮质器官移植到成年小鼠脑中，使这些器官能够被血管化（提供增强的营养流），并被通常不存在于器官中的细胞类型所浸润，如称为小胶质细胞的脑特异性免疫细胞。

这些研究表明，人类和宿主神经元之间的功能连接可以在体内形成，为研究成熟神经元的功能和行为提供了一个途径。然而，将发育中的神经组织移植到成年人的大脑中会出现时间上的不匹配，因为宿主的成年电路已经建立。迟到的 "神经元可能难以在原有的电路中建立起调节行为所需的程度。相比之下，将发育中的人类神经组织异种移植到幼年大鼠体内，可以使人类神经元在发育过程中被纳入电路中。

作者指导人类干细胞分化为发育中的皮质组织。然后他们将这些人类器官移植到缺乏功能性免疫系统的幼年大鼠皮层中，确保人类组织不会被宿主排斥。移植类器官的时机值得注意：作者选择了大鼠发育过程中大脑神经元回路尚未完全形成的时间点，为人类神经元的发育和与宿主发育中的神经元回路接触提供了窗口。移植效率很高（超过80%），一年后的宿主存活率也很高（超过70%）。

研究人员发现，移植的类器官中的组织结构并没有准确地复制正常人脑的结构。例如，有机体没有采用人类大脑皮层中的分层结构，并且缺乏一些细胞类型。然而，有机体中的神经元比通常在培养的有机体中观察到的要大得多，更精细，更高度连接。基因表达测量证实了与留在体外的对应器官相比，成熟度有所提高。

接下来，作者利用他们的系统研究与疾病相关的基因突变对成熟神经元的影响。他们从Timothy综合征患者的干细胞中培育出皮层器官，这种疾病的神经发育症状是由编码钙离子通道蛋白Cav1.2的基因突变引起的。这种蛋白质能够调节细胞膜上的电势，控制各种细胞行为。作者发现，来自这些器官的神经元与来自对照组的移植神经元相比，其形态没有那么精细，而且与其他神经元的突触连接也不同，电活动也有所改变。Timothy综合征的这些特征只有在成熟的移植组织中才能得到探索。

该研究最大的进展也许来自于证明人类神经元将轴突延伸到大鼠脑组织中，并与大鼠神经元形成突触。此外，Revah和他的同事使用一种叫做光遗传学的技术表明，人类神经元可以影响动物的行为。在光遗传学中，神经元经过基因工程设计，以表达被称为通道荷尔蒙蛋白的光敏蛋白。蓝光能激活这些蛋白质，因此也能激活表达这些蛋白质的神经元。作者用这种方法来刺激大鼠体内的人类神经元，这些大鼠正在接受训练，舔一个水口以获得水的奖励。他们发现，刺激神经元会促使老鼠舔水，而红光或对未接受移植的老鼠应用蓝光则不会。因此，人类神经元参与了大鼠的奖励反应学习过程。

人类神经元与所有其他物种的神经元不同，大鼠和人类神经元发育速度的差异将限制人类对啮齿动物的异种移植能够反映人类大脑功能的程度。然而，生产成熟的人类神经组织的能力，在电路水平上与宿主结合，为研究人类神经电路的发展和基本生物学提供了令人兴奋的机会，同时也是测试人类神经疾病疗法的一个新系统。

未来的一个研究领域可能是将人脑的其他部分纳入发育中的大鼠（例如皮质和纹状体组织），以实现更复杂的人类电路。然而，这些实验提出了关键的伦理问题--例如，与这种研究应该如何被监督有关，以及与人类生物材料的采购和捐赠者的同意有关。其他需要考虑的因素包括：这项工作是否有可能导致人类疾病的治疗，以及在减少寻找这种治疗方法所需的动物研究总量方面的好处。最后，关键问题围绕着类器官是否能有意识和道德地位。研究人员、生物伦理学家、监管者和公众之间需要进行积极的讨论，为使用类器官来模拟人脑电路的研究制定框架和界限。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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