Nature重磅：调节性T细胞是如何帮助肠道细菌耐受的

背景

我们的免疫系统必须对危险的致病因子做出快速反应，但也需要忽视我们自己的细胞和任何良性的东西。这种平衡作用在肠道中是不稳定的，肠道是大量无害微生物的家园，称为微生物群。这些微生物不应引起免疫系统的注意，但如果免疫系统未能忽视它们并以它们为目标，则可能导致炎症和炎症性肠病的发生。

简介

2022年10月24日，来自英国曼彻斯特大学的Mark A. Travis和德国柏林大学的Chiara Romagnani在Nature (IF: 42.778)上发表了名为How regulatory T cells are primed to aid tolerance of gut bacteria的论述[1]。

研究要点

要预防炎症性肠病，必须积极控制免疫系统。研究发现，肠道内的细胞群可促进免疫系统的免疫抑制性调节性T细胞。

主要结果

既往研究中，Lyu等人、Kedmi等人和Akagbosu等人在《自然》杂志上撰文阐明了抑制针对微生物群的免疫反应所需的一个关键过程。被称为调节性T (Treg)细胞的免疫细胞在确保微生物群被忽视方面发挥着至关重要的作用。这种抑制性T细胞亚群表达CD4蛋白和FOXP3转录因子蛋白。Treg细胞可抑制自我伤害的免疫应答，从而以多种方式实现我们所说的免疫耐受，例如通过与促炎细胞相互作用，或与促进免疫应答的隔离因子相互作用。Treg细胞称为胸腺Treg细胞，是由胸腺中发育中的T细胞产生的。当称为胸腺髓质上皮细胞的细胞将体内正常存在的蛋白质片段(自身抗原)呈现给发育中的T细胞 (也称为初始T细胞)时，胸腺Treg细胞就形成了。细胞表面自身抗原的呈递依赖于一种叫做AIRE蛋白的表达。当Treg细胞产生于胸腺外的肠道等身体外周部位时，被称为外周Treg (pTreg)细胞。当pTreg细胞形成时，它们表达FOXP3以响应由TGF-β蛋白介导的信号传导(图1)。

图1. 保护肠道微生物的免疫细胞的形成

表达转录因子蛋白RORγt的肠道pTreg细胞出现在生命早期，并在出生后微生物定植肠道时促进对微生物群的耐受中起核心作用。肠道中pTreg细胞的产生可由称为树突状细胞的免疫细胞亚群介导，树突状细胞表达CD103蛋白，并使用II型主要组织相容性复合体(MHCII)分子在其细胞表面提呈抗原。这些细胞可以被描述为常规的树突状细胞。

然而，一些报道强调了表达MHCII和RORγt的其他抗原提呈细胞能够介导导致外周耐受的过程，尽管它们在介导耐受中的具体作用尚不完全清楚。这些抗原提呈细胞被描述为表达AIRE的胸腺外细胞亚群(称为eTACs或Janus细胞)，也被描述为第3组固有淋巴样细胞 (ILC3)，但尚不清楚这些不同细胞类型之间的确切关系。这些细胞已被证明在免疫耐受中发挥作用，因为如果非T细胞的RORγt表达细胞被改造为缺乏MHCII，则小鼠会发生肠道炎症。这表明RORγt表达细胞需要将抗原提呈给T细胞以实现免疫耐受，从而使肠道微生物群被忽视。促进表达RORγt的pTreg细胞分化以帮助免疫耐受的抗原提呈细胞的身份尚不清楚，这些信息可为炎症性肠病的预防和治疗提供策略。

这三项新的研究揭示了抗原提呈细胞在肠道中促进表达RORγt的pTreg细胞的生成。这三者都排除了常规树突状细胞诱导pTreg细胞的作用，这与既往的工作一致。所有三项研究的作者都研究了表达RORγt的抗原提呈细胞是否是原因。事实上，在表达RORγt的细胞中敲除MHCII导致肠道表达RORγt的Treg细胞减少。此外，Treg细胞减少的同时，肠道中一种介导炎症免疫应答的T细胞(效应性辅助性T细胞17 [TH17]细胞)增加，这表明不同的抗原呈递细胞负责肠道pTreg和效应TH17细胞的诱导和维持。

一个关键问题是，在促进表达RORγt和FOXP3的pTreg细胞生成以及使微生物群耐受方面，哪种表达RORγt的抗原呈递细胞群(如果有的话)具有必要 (非冗余)作用。在两项研究中，消除ILC3细胞中MHCII表达的不同方法得到了相反的结果：Lyu及其同事的工作表明，这种缺陷导致了肠道RORγt表达pTreg细胞的减少，而Akagbosu及其同事没有发现任何影响。这些结果留下了ILC3细胞是否在促进RORγt表达的pTreg细胞中发挥关键作用的问题。目前还缺乏一种专门去除忒提丝细胞 (Thetis细胞)的遗传系统。

对AIRE表达细胞中缺乏MHCII的小鼠或RORγt表达细胞中缺乏AIRE的小鼠所做的分析表明，与对照动物相比，肠道RORγt表达pTreg细胞并未减少。然而，关于忒提丝细胞和AIRE的作用，这些结果可能不是完全决定性的，因为通过目前可用的小鼠遗传工具，AIRE似乎仅在一小部分忒提丝细胞中被删除。此外，对于微生物群特异性Treg细胞的产生，AIRE可能是可有可无的。或者，如其他研究所提示的，由忒提丝细胞或树突状细胞外周表达的AIRE可能在对与微生物群无关的其他抗原的外周耐受中发挥作用，或者通过促进与诱导pTreg细胞无关的功能发挥作用。

结论及展望

这些细胞相互作用在调节小鼠对微生物群的耐受性中起着关键作用，而在人类中可能是进化保守的。既往描述了在人类扁桃体中表达AIRE的树突细胞群。有趣的是，通过分析之前发表的人类胎儿、儿童和成人肠道和肠引流淋巴结样本的单细胞数据，Akagbosu和他的同事在之前定义为人类胎儿样本中树突状细胞的一组细胞中鉴定出了与TC III和TC IV相当的基因表达特征。需要评估ILC3、树突状细胞或忒提丝细胞样细胞是否可能在促进人pTreg细胞形成中具有抗原呈递作用。

免疫学家才刚刚开始了解宿主及其微生物群是如何学会共处的。回答剩下的问题可能会为促进肠道健康和预防免疫介导疾病发作的新机会创造条件。

原文链接

https://www.nature.com/articles/d41586-022-03368-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！