胆汁酸与肠道微生物区系：代谢相互作用及其对疾病的影响

导读

尽管胆汁酸研究了几十年，但由于对人类微生物区系的了解，最近发现了胆汁酸的不同生物学作用。随着更多的细菌酶的特性，以及用于识别新胆汁酸的工具变得越来越敏感，由细菌代谢和/或合成的胆汁酸的谱系继续增长。此外，胆汁酸还影响微生物群落的结构和功能。在这篇综述中，我们重点介绍了胆汁酸池是如何被肠道微生物区系操纵的，它如何依赖于细菌群落的代谢能力，以及外部因素，如抗生素和饮食，如何塑造胆汁酸的组成。越来越重要的是要了解胆汁酸信号网络在胆汁酸组成不同的不同器官中是如何受到影响的，以及这些网络是如何影响传染病、代谢性疾病和肿瘤的。这些进展使针对微生物区系相关胆汁酸谱失衡的治疗方法得以开发。

论文ID

题目：Bile acids and the gut microbiota: metabolic interactions and impacts on disease

译名：胆汁酸与肠道微生物区系：代谢相互作用及其对疾病的影响

期刊：Nature reviews | Microbiology                                

IF：78.297

发表时间：2022.10.17

通讯作者单位:宾夕法尼亚州立大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41579-022-00805-x

主要内容

近年来，微生物区系的研究重点已从组成角度(即16S核糖体RNA基因扩增片段测序)转向功能角度。组成肠道微生物区系的大约1013-1014个细菌具有比人类多进行数千次化学反应的遗传潜力，极大地扩大了人体的新陈代谢能力。肠道微生物区系代谢产物中最重要的一类是胆汁酸(BAS)。BA是一种两亲性胆固醇代谢物，通过在小肠中形成胶束来溶解膳食脂肪，并促进其吸收或排泄。此外，它们是调节BA生物合成、脂肪和葡萄糖动态平衡以及免疫信号的激素。

BA池由初级BA和次级BA组成，前者由肝细胞合成并储存在胆汁中，后者是细菌代谢的产物。胆固醇的生物合成是由肝细胞经典的(中性)途径中的胆固醇7α-羟基酶(CyP7A1)或在肝外组织中发现的另一种(酸性)途径中的固醇27-羟基酶(CyP27A1)启动的。其主要成分为人体胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，小鼠胆酸和鼠李酸(MCA)。初级BA与甘氨酸或牛磺酸结合，在人类中与甘氨酸或牛磺酸结合，在小鼠中主要与牛磺酸结合，形成胆盐，储存在胆汁中。当进食时，BAs被释放到十二指肠，并沿着胃肠道被肠道微生物群代谢。大约95%的bas在到达回肠末端之前被重新吸收(通过被动和主动运输)，并通过肠-肝循环循环。剩余的BA池进入肠道微生物群的主要栖息地结肠，通过脱羟基促进主要次级脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)的产生，并进行被动再摄取。

人体胆汁酸的肠-肝循环

胆汁酸的细菌代谢

肠道细菌对初级BA的新陈代谢通过各种修饰增加了BA池的多样性和总体疏水性。BA次生代谢的第一步是通过胆盐水解酶(BSH)对氨基酸部分进行水解。BSHS在所有主要的肠道微生物门(杆菌门(也称为类杆菌门)、拟杆菌门(也称为杆菌门)和放线杆菌门(也称为放线菌门))中高度保守，但在细菌之间是不同的，因为它们对甘氨酸结合或牛磺酸结合的Bas具有优先活性。细菌BA去结合作用通过从氨基酸和宿主那里获得能量而使细菌受益，因为它降低了BA的毒性。然而，对于携带bsh是否对细菌有益，还存在一些争议。细菌进一步使去结合的BA的类固醇主干上的羟基脱羟基和异构化。CA和CDCA的C7羟基脱羟基分别将BAS转化为主要的次生BAS DCA和LCA。在小鼠体内，6-β-羟基胆酸也可由α-MCA和β-MCA产生。细菌的BAI操纵子负责BA的脱羟化。最近，所有8个scindens梭状芽胞杆菌bai基因产物的鉴定工作已经完成。通过单基因的缺失和插入，6种酶反应被证明是不产生产孢子梭菌产生DCA和LCA的必要条件和充分条件。虽然在小鼠体内表达BAI的鲍氏杆菌和梭状芽孢杆菌。是罕见的脱羟基酸，仅存在于盲肠和结肠中，它们产生体内存在的大约500毫克的DCA和LCA。

胆汁酸信号转导与网络

微生物区系和生物群在疾病中的作用

艰难梭状芽胞杆菌是许多卫生保健获得性感染的原因，在严重情况下会导致严重腹泻、发烧和死亡。艰难梭菌感染(CDI)可能发生在正常微生物群被抗生素耗尽时。抗生素的枯竭减少了通常控制艰难梭菌种群的抗菌肽分泌梭状芽孢杆菌的数量，也增加了艰难梭菌生长所需的营养物质的可获得性，如初级糖和促进发芽的TCA。此外，原生微生物区系将初级生物群转化为次生生物群对于预防CDI至关重要。事实上，与抗生素相关的原发bA升高和继发bA水平降低与复发性CDI有关。

炎症性肠病(IBD)是胃肠道慢性炎症性疾病的集合，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病可以同时影响小肠和结肠。在IBD发作期间，肠上皮变得炎症，失去屏障的完整性。虽然IBD的病因还不完全清楚，但肠道微生物区系的大规模变化与溃疡性结肠炎和克罗恩病都有关。在IBD中持续观察到微生物区系多样性的变化和细菌的丢失，特别是被认为对IBD的肠道炎症具有保护作用的普氏杆菌的丢失。

代谢综合征是指至少有以下三种体征的个体：高血压、肥胖、血高密度脂蛋白水平降低、血甘油三酯水平升高和血糖水平升高。患有代谢综合征的人有患各种疾病的风险，包括糖尿病、中风、心脏病和慢性阻塞性肺病。遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中发挥作用，这包括微生物区系和BA的组成。肥胖和胰岛素抵抗可以通过将肥胖小鼠的肠道微生物区系转移到瘦小的接受者身上来诱导。此外，无菌和抗生素治疗的动物无法增加体重。人类肠道微生物区系失调与代谢综合征和肥胖相关。

依赖宿主和微生物区系的胆汁酸对人类疾病的贡献

总结

BA的细菌转化失衡是代谢、炎症性、感染性和肿瘤性疾病的重要因素，主要通过BA受体的失调来实现。针对BA和微生物区系的治疗已经证明是成功的，并促进了对现有BA治疗(例如，UDCA)如何发挥作用的更深入的了解。BAs在其优势部位的组成取决于宿主的合成、大量的细菌酶及其摄取和运输。还需要进行更多的研究，以继续扩大已知的基本生物活性物质的谱系，并确定负责它们合成的细菌酶的特征。与宿主BA受体的相互作用赋予BA功能，这取决于BA配体的丰度和相对效力、受体的定位及其激活所触发的通路。仍然需要研究通过区分相关器官中的FXR活性来解决肝脏和肠道BA信号的影响。由于许多BA受体在胃肠道以外的组织中表达(例如，脑、T细胞和平滑肌)，因此有必要进行更多的研究，以衡量BAS在遥远部位的影响。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41579-022-00805-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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