保护性变异与今天与自身免疫性疾病易感性增加相关

原文题目：Evolution of immune genes is associated with the Black Death

通讯作者：Luis B. Barreiro

隶属单位：芝加哥大学医学系遗传医学科

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05349-x

传染病是人类和其他动物进化过程中最强的选择性压力之一。毫不奇怪，许多人类群体特异性阳性选择的候选者都涉及免疫反应基因，这与暴露于新的和/或重新出现的病原体推动了适应的假设一致。然而，将自然选择的特征与其致病病原体联系起来是具有挑战性的，除非潜在的位点仍然与现代人群中对相同病原体的易感性相关。澄清塑造人类免疫系统的动力学是理解历史疾病如何导致当今疾病易感性的关键。

研究人员试图确定欧洲人的自然选择特征，由鼠疫耶尔森菌（负责腺鼠疫的细菌）强加。第一个有记录的瘟疫大流行始于公元541年的查士丁尼瘟疫。近800年后，黑死病（1346-1350）标志着第二次鼠疫大流行的开始，该大流行蔓延到整个欧洲，中东和北非，人口减少了30-50%.由于最近没有接触过鼠疫，生活在黑死病中的欧洲人可能代表了免疫学上幼稚的人群，他们几乎没有适应鼠疫杆菌。高死亡率表明，在此期间，能够保护鼠疫杆菌感染的遗传变异可能受到强有力的选择。事实上，在欧洲第二次大流行的随后四百年中，几乎十年的鼠疫爆发经常（但并非总是）与死亡率的降低有关。这可能是由于病原体进化或文化习俗的改变，但也可能与人类对鼠疫杆菌的遗传适应性有关。

图2：免疫位点的阳性选择。

研究人员的研究结果提供了强有力的经验证据，证明黑死病是一种重要的选择力量，它塑造了一些免疫位点周围的遗传多样性。虽然研究人员选择的候选位点通常参与对病原体的反应，而不仅仅是鼠疫杆菌，但研究人员独特的采样设计最大限度地减少了其他历史事件（如结核病）的程度或饥荒可能影响了选择的推断。为了支持研究人员古老的基因组数据，研究人员证实，使用体外感染实验的功能数据，最强的阳性选择候选者直接参与对鼠疫杆菌的免疫反应。

研究人员确定了伦敦黑死病之前和之后差异很大的四个位点，并在研究人员的丹麦队列中复制为最强的选择候选者。然而，鉴于研究人员的小样本量和一些样品的低测序深度，研究人员的复制能力是有限的。因此，伦敦其他245个高度分化的位点也可能受到自然选择的影响，尽管它们没有通过研究人员保守的过滤标准。增加的样本量加上额外的功能数据将有助于进一步剖析这些变异在对鼠疫杆菌的免疫反应中发挥的进化作用。

图3：正向选择的位点与鼠疫杆菌刺激时基因调控的变化有关。

ERAP2从遗传和功能角度展示了最有说服力的选择证据，估计选择系数为0.4。这一估计表明，保护性等位基因的纯合子个体在黑死病中存活的可能性比那些有害变异的纯合子高出约40%。该等位基因与ERP2表达的增加和规范全长ERP2蛋白的产生有关。研究人员认为，这种蛋白质增加了耶尔森菌来源的抗原对CD8 T细胞的呈现，刺激了对Y瘟疫的保护性免疫反应。此外，研究人员表明，来自具有所选ERAP2等位基因的个体的巨噬细胞对鼠疫杆菌感染具有独特的细胞因子反应，并且能够更好地限制鼠疫杆菌在体外的复制。

一般来说，具有更多选择性有利单倍型拷贝的个体对感染表现出较弱的细胞因子反应，但限制细菌生长的能力更好。例如，IL-1β的水平，IL-1β是一种关键的促炎细胞因子，通常与热凋细胞死亡有关，与假定有害的个体纯合子相比，有利的ERP2基因型纯合子个体低三倍。因此，具有有利单倍型的受试者在控制内化细菌和抵抗鼠疫杆菌诱导的细胞死亡方面比具有有害单倍型的受试者更有效 - 这些能力可能有助于减少感染期间的旁观者组织损伤。然而，由于研究人员的实验是在体外进行的，研究人员无法直接评估ERAP2基因型对组织损伤，免疫细胞招募和存活的影响。

图4：ERAP2基因型与鼠疫杆菌刺激的细胞因子反应有关。

更广泛地说，研究人员的研究结果强调了自然选择对当今对慢性炎症和自身免疫性疾病的易感性的贡献。研究人员表明，ERAP2对大量病原体的刺激具有转录反应，支持其在调节免疫反应中的关键作用。因此，鼠疫杆菌对ERAP2的选择可能会影响对其他病原体或疾病性状的免疫反应。与这一假设一致，选择性有利的ERAP2变体也是克罗恩病的已知危险因素。ERAP2变异也与其他传染病有关。因此，在存在病原体（如鼠疫杆菌）的情况下选择病原体防御可能会与免疫疾病的成本相抵消，从而导致平衡选择的长期特征。同样，研究人员的另一个候选位点（CTLA4附近的rs11571319）与类风湿性关节炎的风险增加有关。因此在黑死病期间保留假定的有利等位基因会增加当今人群中自身免疫性疾病的风险。迄今为止，大多数关于自身免疫风险等位基因与对既往传染病的适应之间关联的证据仍然是间接的，主要是因为驱动选择的病因学因素仍然隐藏。研究人员古老的基因组学和功能分析表明，鼠疫杆菌就是这样一种病原体，代表了将过去大流行的选择力与当今疾病易感性联系起来的经验证据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05349-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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