慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染导致肝硬化和肝细胞癌死亡的风险增加。目前的治疗方案(核苷酸类似物(nucleos(t)ide analogs, NAs)和聚乙二醇干扰素)功能治愈率较低。
Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸，靶向所有HBV信使RNA。在细胞培养和动物模型中，bepirovirsen导致HBV衍生RNA、HBV DNA和病毒蛋白质的减少。
在2022年10月12日，香港大学袁孟峰团队在Nature Medicine 杂志发表题为“Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial”的研究论文，这项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（NCT02981602）首次评估了靶向HBV RNA的ASO在未经过治疗（treatment-naive）和病毒抑制（virally suppressed）的慢性乙肝患者中的安全性和抗病毒活性。共31例患者（24例患者未接受过治疗，7例患者接受NA治疗）参与了持续4周的治疗，并进行了26周的随访。
结果显示治疗中出现的不良事件大多为轻度/中度（最常见的为注射部位不良反应）。抗病毒活性方面，在高剂量组（300 mg）中，患者的HBsAg和HBV DNA水平显著降低，与安慰剂组对比显著，而接受NA治疗的患者则未出现。总之，bepirovirsen的安全性和耐受性良好，有必要在慢性乙肝患者中开展更大规模的临床试验进一步研究其安全性和抗病毒活性。
香港大学袁孟峰团队继续临床试验，于2022年11月8日在New England Journal of Medicine杂志在线发表题为“Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection”的研究论文，这项研究进行了2b期随机、研究者非盲试验（NCT04449029），研究表明每周300 mg剂量的bepirovirsen，持续24周，能够导致9 - 10%的慢性HBV感染参与者出现持续的乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和HBV DNA丢失。后续仍需要更大规模和更长的试验来评估bepirovirse的疗效和安全性。
在这项2b期随机、研究者非盲试验(B-Clear)，以调查在接受稳定的NA治疗或未接受NA治疗的慢性HBV感染患者中，bepirovirsen治疗12周和24周的有效性和安全性。参与者被随机分配(3:3:3:1比例)，每组分别为参与者被随机分配(以3:3:3:1的比例)，每周皮下注射剂量为300 mg的bepirovirsen24周(组1)，剂量为300 mg的bepirovirsen12周，然后150 mg的bepirovirsen12周(组2)，剂量为300 mg的bepirovirsen12周，然后安慰剂12周(组3)，或安慰剂12周，然后bepirovirsen300 mg的bepirovirsen12周(组4)。组1、2和3接受负荷剂量的bepirovirsen。主要转归是在计划结束bepirovirsen治疗后24周内，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平低于检测限度，HBV DNA水平低于定量限度，且未新启动抗病毒药物治疗。
图1. 试验设计（图源自 New England Journal of Medicine）
最终意向治疗人群包括457名参与者(227名接受NA治疗，230名未接受NA治疗)。在接受NA治疗的患者中，其中组1中有6名患者发生了主要转归事件(9%;95%可信区间，0 ~ 31)，组2中有6名(9%;95%可信区间，0 ~ 43)，组3中有2名(3%;95%可信区间，0 ~ 16),组4中有0名 (0%;事后可信区间，0-8)。
在未接受NA治疗的参与者中，组1到组4中参与者发生了主要转归事件分别有7名 (10%;95%可信区间，0 ~ 38)，4 (6%;95%可信区间，0 ~ 25)，1 (1%;事后可信区间，0到6)和0 (0%;事后可信区间，0到8)。在第1 ~ 12周，bepirovirsen组(第1、2和3组)的不良事件(包括注射部位反应、发热、疲劳和丙氨酸转氨酶水平升高)发生率高于安慰剂组(第4组)。
图2. 主要结局(意向治疗人群) 图源自 New England Journal of Medicine ）
综上所述，在2b期试验中，每周300 mg的bepirovirsen治疗24周(第1组)导致9 - 10%的参与者在bepirovirsen治疗结束后24周出现HBsAg和HBV DNA丢失。接受NA治疗的参与者和未接受NA治疗的参与者的结果相似。这种功效是通过单一药物达到的(10%的参与者;95%可信间隔，0 - 38)和联合NA治疗(9%;95%可信区间，0 ~ 31)。
虽然总体而言，这是一个相对较低的参与者百分比，但它表明，根据基线特征(基线时HBsAg水平较低)选择患者，结合治疗或两者兼有，有可能提高疗效。后续需要更大规模的试验和更长时间的随访来评估bepirovirsen的安全性和有效性。
原文链接：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2210027?query=featured_home
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01513-4
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