GSDMD形成膜孔，从而引发一种被称为焦亡的溶解细胞死亡形式。GSDMD与GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME和DFNB59这5个同源蛋白都属于gasdermin家族。GSDMD是该家族中研究最广泛的蛋白质，它对溶解细胞死亡的调节与包括脓毒症在内的几种炎症疾病的发病机制密切相关。最近的研究表明GSDMD调节宿主防御，并有助于脂多糖和盲肠结扎穿刺(cecal ligation and puncture, CLP)诱导的脓毒症模型的生存。
脓毒症也叫脓毒症，是人类的超级杀手，全球每年有超过1000万死于脓毒症。在脓毒症患者中，GSDMD激活的生物标志物与弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)评分相关，小鼠中GSDMD的缺失减少了内毒素诱导的DIC证实了GSDMD在脓毒症中的有害作用。
2022年11月4日，哈佛医学院附属波士顿儿童医院罗鸿博团队在Blood（IF=25）杂志在线发表题为“Neutrophil-specific depletion of gasdermin D does not protect against sepsis”的研究论文，该研究通过使用中性粒细胞特异性条件Gsdmd KO小鼠发现虽然全身敲除Gsdmd对脓毒症有保护作用，但当它从中性粒细胞的特异性删除后，不仅不能防止脓毒症，甚至可能使其恶化。
一般认为GSDMD对脓毒症的作用与GSDMD介导的巨噬细胞焦亡有关。然而，GSDMD也在中性粒细胞中表达，中性粒细胞是调节急性感染和炎症的另一个关键的先天免疫细胞。GSDMD通常被单核细胞和巨噬细胞中的炎性caspase -1、-4、-5、-8和-11所切割。然而，在中性粒细胞中，GSDMD被caspase-11、15中性粒细胞弹性蛋白酶(elastase, ELANE)和组织蛋白酶G切割，这表明GSDMD在不同髓系细胞中的生理调节存在差异。
在大肠杆菌感染过程中，ELANE诱导的嗜中性粒细胞中GSDMD的裂解引起热脓，从而减少嗜中性粒细胞在腹腔中的积累，阻碍细菌清除GSDMD在中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)的生成中也起着至关重要的作用，NETs是细胞外DNA纤维，与组蛋白和胞质颗粒蛋白连接，缠绕并包含细菌，也与血栓、动脉粥样硬化、自身免疫疾病和脓毒症有关。
最近一项研究中报道了GSDMD通过促进小鼠多微生物脓毒症模型中NET的形成来调节脓毒症通过使用Gsdmd全身敲除(Gsdmd KO)小鼠，他们发现这些小鼠产生较少的NETs和炎性细胞因子(包括IL-1β和TNF-α)水平降低，最终提高CLP诱导的脓毒症的存活率。这些结果与其他研究一致，表明GSDMD在脓毒症中是有害的，表明中性粒细胞中的GSDMD在脓毒症的发病机制中起着关键作用。然而，该研究缺少的一个关键实验是使用中性粒细胞特异性条件敲除小鼠来明确确认中性粒细胞GSDMD在脓毒症中的因果作用。
在这项研究中，研究人员生成了嗜中性粒细胞特异性条件Gsdmd KO小鼠(Gsdmdflox/flox MRP8-Cre+)。MRP8creTg是一种在中性粒细胞中特异性表达Cre -重组酶和EGFP蛋白的转基因小鼠系，广泛用于研究中性粒细胞在病理条件下的特异性功能。
用CLP诱导Gsdmdflox/flox MRP8-Cre+小鼠及其同胎对照(Gsdmdflox/flox MRP8-Cre- )脓毒症，观察其生存情况。采用全体Gsdmd KO小鼠进行比较。与WT小鼠相比，CLP刺激的中性粒细胞特异性GSDMD KO小鼠腹腔灌洗液中产生的细胞因子更高。CLP诱导的多微生物感染和随后加剧的免疫反应是由盲肠释放到腹腔的微生物触发的。肠道菌群由多种形式的微生物组成，包括一些细胞内微生物。在CLP模型中，在嗜中性粒细胞特异性GSDMD条件性KO小鼠中检测到较高的细菌负荷，提示嗜中性粒细胞GSDMD对清除某些肠道细菌很重要。
中性粒细胞GSDMD的破坏不能保护宿主免于脓毒症（图源自Blood ）
为了评估这些小鼠多器官功能障碍的程度，研究人员评估了循环中丙氨酸转氨酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)和肌酐的水平。与生存率一致，Gsdmdflox/flox MRP8-Cre+ 小鼠血清ALT、AST、BUN和肌酐水平较高。此外，Gsdmdflox/flox MRP8-Cre+小鼠肺、肾脏和肝脏的半定量组织病理学检查显示，与它们的同胎WT对照组相比，Gsdmdflox/flox MRP8-Cre+小鼠的组织损伤更多。
研究表明，GSDMD介导的焦亡可能不仅对巨噬细胞，而且对中性粒细胞介导的胞内微生物清除也很重要。在中性粒细胞特异性条件Gsdmd KO小鼠中，细菌杀灭能力受损可能导致更严重的感染，进而导致骨髓细胞而非中性粒细胞产生的细胞因子升高，从而导致CLP刺激小鼠的过度炎症反应。
综上所述，这项研究揭示了中性粒细胞GSDMD在脓毒症中的一个新的和意想不到的作用。通过使用中性粒细胞特异性条件Gsdmd KO小鼠来阐明中性粒细胞GSDMD在脓毒症中的作用，表明中性粒细胞GSDMD的缺失并不能保护宿主免受多微生物脓毒症的侵袭，反而会引发更严重的脓毒症。
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https://doi.org/10.1182/blood.2022016931
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