中国科学院王立堃团队揭示肿瘤细胞IRE1α/XBP1信号的促肿瘤机制

在真核细胞中，分泌蛋白和跨膜蛋白在内质网(endoplasmic reticulum, ER)中加工和修饰。内源性和外源性干扰，如基因突变、蛋白质过载和缺氧，可能导致蛋白质错误折叠和积累在内质网腔内，这种情况称为内质网应激。在这种条件下，细胞通过激活内质网膜上的三个内质网应激传感器(IRE1a、ATF6和PERK)启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)。如果应激是不可逆的，这三个UPR臂会触发各种下游信号通路，以恢复ER内稳态或执行程序性细胞死亡。

慢性内质网应激和失灵的UPR有助于许多疾病的发病，包括癌症、糖尿病和神经退行性变。在癌细胞和肿瘤浸润的白细胞中，慢性UPR可促进免疫监测的逃避。然而，癌细胞中的UPR是如何削弱抗肿瘤免疫反应的尚不清楚。

2022年11月8日，中国科学院生物物理研究所王立堃团队在Cell Metabolism 杂志在线发表题为“Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production”的研究论文，该研究揭示肿瘤细胞内IRE1α/XBP1信号通路的活化通过促进自身胆固醇的合成和分泌，从而抑制抗肿瘤免疫，促进了肿瘤生长。这提示抑制肿瘤细胞中IRE1α-XBP1信号通路或胆固醇分泌可有效抑制肿瘤生长。

最保守的UPR成分IRE1a是一种激酶和核糖核酸内切酶，在内质网应激下发生寡聚化和反式自磷酸化，启动XBP1 mRNA的剪接。从mRNA转录本中去除26个核苷酸内含子会导致XBP1s的表达，这是一种转录因子，可上调参与蛋白质易位、折叠和分泌的基因，并作为适应性反应降解错误折叠的蛋白质。据报道，XBP1s对脂质生物合成、调节脂质代谢和内质网扩张也至关重要。除了细胞内反应，XBP1s还可以调节细胞间通讯，如促进促炎细胞因子的产生和其他细胞中引发UPR的因子的传递。

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)通常以引起内质网应激的营养剥夺、缺氧和酸中毒为特征。癌基因的突变，如MYC和RAS，导致大量的蛋白质合成，也可能导致内质网应激。因此，普遍可逆反应被诱导，在各种类型的癌症中广泛发现。虽然不利的条件限制了肿瘤的生长，但肿瘤细胞通过激活血管生成、免疫逃避和耐药性，利用UPR生长和转移。不仅是肿瘤细胞，肿瘤浸润的白细胞也会经历内质网应激，从而抑制抗肿瘤免疫反应，引起免疫抑制，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。尽管越来越多的证据表明，UPR在很大程度上参与了肿瘤细胞和瘤内免疫细胞的介导，但尚不清楚其中一种细胞的UPR如何改变另一种细胞，从而系统地影响TME。

在这项研究中，研究人员发现在癌细胞中，UPR成分X-box结合蛋白1 (X-box binding protein 1, XBP1)有利于胆固醇的合成和分泌，从而激活骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)并引起免疫抑制。

进一步研究表明，胆固醇以细胞外小泡的形式传递，并通过大胞作用被MDSCs内化。XBP1基因或药理缺失或降低肿瘤胆固醇含量显著降低MDSC丰度并引发强大的抗肿瘤反应。

文章模式图（图源自Cell Metabolism ）

综上所述，这项研究揭示了IRE1a/XBP1/sEV -胆固醇信号在肿瘤免疫抑制重编程中的重要作用。未来通过药理靶向该信号通路可增强抗肿瘤免疫，并可能预防其他IRE1a/XBP1和/或胆固醇相关疾病

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.10.010

转自：“iNature”微信公众号

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