生物矿化是一种正常的生理过程，包括成核、晶体生长、相变和取向演变。值得注意的是，在肿瘤组织中人工诱导的生物矿化已经成为一种非常规但有希望的恶性肿瘤治疗方法。然而，含羧基的生物矿化引发剂有限的离子螯合能力导致矿化不足，从而损害了抗肿瘤功效。
2022年10月3日，中国科学院/中国科学技术大学丁建勋及陈学思团队合作在Advanced Materials在线发表题为“Acidity-Triggered Transformable Polypeptide Self-Assembly to Initiate Tumor-Specific Biomineralization”的研究论文，该研究开发了一种生物矿化诱导纳米颗粒（BINP）用于骨肉瘤的封闭治疗。BINP由十二胺-聚((γ-十二烷基-L-谷氨酸)-co-(L-组氨酸))-嵌段-聚(L-谷氨酸移植物-阿仑膦酸盐)组成，并结合了一个细胞膜插入部分、一个肿瘤微环境(TME)反应成分和一个离子螯合基序。
静脉注射到骨肉瘤小鼠后，BINP对酸性TME产生反应，暴露出扩展纳米颗粒表面的十二烷基，促进其细胞膜插入。随后，突出的双膦酸基团触发连续的离子沉积，在肿瘤周围构建矿化屏障，阻断肿瘤和周围正常组织之间的物质交换。与对照组相比，BINP介导的阻断疗法显示皮下和原位骨肉瘤的肿瘤抑制率分别为59.3%和52.1%。此外，阿仑膦酸盐部分对破骨细胞的抑制减轻了骨溶解并进一步抑制了肺转移。因此，BINP启动的选择性生物矿化为临床骨肉瘤治疗提供了一个有希望的选择。
在自然界中，生物通过利用有机基质精确调节无机矿物质的形成，这被称为生物矿化。这些有机无机混合生物矿物在生物有机体和无机材料之间架起了一座桥梁，因此在生命过程中发挥着至关重要的作用。一方面，生物矿物是为生物提供保护(如外壳)、支持(如骨骼)和工具(如牙齿)的基本成分。另一方面，软组织中的异常病理矿化，如关节软骨、心血管组织和肾脏等发生的病理性矿化会导致疾病甚至死亡。有趣的是，在化疗或放疗后的特定肿瘤类型中也检测到异位矿化，这已被证明在某种程度上与良性预后相关。因此，尽管存在相关的挑战，但使用化学工具人工诱导仿生矿物质的形成，程序性延缓肿瘤的生长，具有很大的前景。
此前，Tang的研究小组[1]通过识别细胞膜上过度表达的叶酸受体，将叶酸分子或叶酸偶联多糖引入肿瘤部位，从而诱导肿瘤病变中的生物矿化。生物矿物质沉积通过干扰代谢过程有效地控制了肿瘤的发展。Wang的研究小组[2]报道了一种针对肺癌细胞的选择性矿化诱导肽，其含有谷氨酸残基作为钙(Ca)富集成分。然而，羧基仅在肿瘤组织周围构建了有缺陷的矿物屏障，因为它们有限的离子吸引性质，因此肿瘤抑制功效不令人满意。
在这方面，各种阴离子基团，如磷酸盐、膦酸盐、羧酸盐、磺酸盐和羟基部分，在正常生理条件下都可以诱导羟基磷灰石的成核和生长。溶度积常数(Ksp)按Ksp(Ca3(PO4)2)< Ksp(CaCO3)< Ksp(CaSO4)< Ksp(Ca(OH)2)的顺序增加。因此，可以推断出，当这些阴离子的浓度相等且处于正常生理条件下可达到的范围内时，阳离子结合能力按照PO43- > CO32- > SO42- > OH-的顺序降低。因此，将PO43-引入肿瘤组织以促进完整生物矿物外壳的形成可能是有希望的。以这种方式，原发性肿瘤和肺转移病灶有望得到有效抑制。
图1 TME响应性BINP抑制骨肉瘤进展（摘自Advanced Materials ）
该团队先前的工作报道了一种含有双膦酸基团的聚合物，1, 2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-聚乙二醇-阿仑膦酸盐(DSPE-PEG-ALN, DPA)，它显示了有效的离子螯合和肿瘤矿化诱导[3]。结果表明，DPA在肿瘤细胞周围构建了一个有效的矿物屏障，通过干扰代谢过程来影响细胞的生存能力。值得注意的是，DPA启动的阻断疗法显著抑制了皮下(83.8%)和原位(73.2%)骨肉瘤模型中的肿瘤进展，且无明显副作用。然而，由于DSPE较差的自组装能力和非特异性的细胞膜插入，DPA的给药途径仅限于肿瘤周围注射，以避免正常细胞的不良矿化。
该研究设计了一种基于多肽的纳米平台，配备了肿瘤微环境(TME)响应性，在正常生理条件下选择性地启动肿瘤组织周围的生物矿物沉积，以实现全身注射。具体而言，作者首次制备了由十二烷基胺多聚((γ-十二烷基-L-谷氨酸)-co-L-组氨酸)-嵌段-聚(L-谷氨酸-接枝-阿仑膦酸盐)(DDA-P(DLG-co-LH)-b-P(LG-g-ALN))组成的多功能生物矿化诱导纳米颗粒(BINP)，用于骨肉瘤治疗。BINP包含三个功能部分:一个细胞膜插入部分，一个TME效应成分，和一个生物矿化诱导基序。
首先，脂肪族十二烷基长链的亲油性赋予了BINP细胞膜插入能力。其次，组氨酸残基的咪唑环在酸性TME中被质子化，从而从疏水性转变为亲水性。这种转变扰乱了BINP的结构，导致纳米颗粒表面的尺寸增大和内部脂肪链的暴露。因此，组氨酸组分为BINP显示肿瘤选择性提供了结构基础。最后，鉴于双膦酸盐部分的高生理稳定性和有效的Ca2+螯合能力，选择阿伦膦酸盐(ALN)来引发生物矿物沉积。这种双膦酸酯的可修饰氨基基团允许其与单体结合或接枝到侧链上，以制备含双膦酸酯的聚合物。此外，ALN对骨的强亲和力有利于BINP对原位骨肉瘤的靶向能力。
图2 BINP的细胞膜插入和体外生物矿化诱导及矿化对细胞性质的影响（摘自Advanced Materials ）
静脉注射入骨肉瘤小鼠模型后，BINP通过双膦酸盐部分提供的主动骨靶向能力、增强的渗透性和滞留(EPR)效应在肿瘤组织中积累。然后，纳米颗粒结构在酸性TME中被扰乱，增加了脂肪链插入细胞膜的可能性。突出的双膦酸基团从TME中吸引Ca2+,并最终导致肿瘤组织的矿物包裹，这干扰了物质交换并限制了侵袭性恶性细胞的运动。此外，双膦酸盐部分限制了破骨细胞的形成或活性，从而抵消了通常与侵袭性骨肉瘤相关的骨破坏。值得注意的是，BINP全身给药几乎没有副作用。因此，BINP介导的生物矿化治疗允许原发性肿瘤抑制、转移缓解和骨损伤减轻，为骨肉瘤治疗提供了一个有希望的选择。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202203291
转自：“iNature”微信公众号
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