磷酸酶和紧张素同源物(Phosphatase and tensin homologue, PTEN)是一种频繁突变的肿瘤抑制基因，在T细胞生物学中起着重要作用。携带PTEN缺陷T细胞的小鼠形成T细胞淋巴瘤，并在传统T细胞的免疫耐受和β选择方面存在缺陷。此外，PTEN杂合子缺失导致迟发性淋巴增生性综合征的发生，通过尚不清楚的机制引发致命的自身免疫反应。在人类中，PTEN基因的种系突变与几种医学条件有关，统称为PTEN错瘤瘤综合征(PTEN hamartoma tumour syndrome, PHTS)，这与肿瘤发生的风险增加、自身免疫和淋巴样增生的发展有关，尽管对其潜在的致病机制知之甚少。
2022年10月27日，圣裘德儿童研究医院迟洪波与杨凯共同通讯在Nature Cell Biology 杂志在线发表题为“PTEN directs developmental and metabolic signaling for innate-like T cell fate and tissue homeostasis”的研究论文，该研究发现PTEN协调了抗原受体和IL-23-Stat3信号通路与17型先天样T细胞生成之间的两步发育过程。PTEN的缺失导致胸腺中产生IL -17的成熟的先天性T细胞的明显积累。IL-23对它们的积累至关重要，而缺失IL-23或IL-17信号可以纠正PTEN突变的人类患者模型中雌性PTEN单倍不足小鼠的存活率下降。
单细胞转录组和网络分析揭示了伴随17型细胞编程的PTEN、mTOR和代谢活性的动态调控。此外，mTORC1或mTORC2的缺失阻断了PTEN损失驱动的17型细胞积累，这进一步受到Foxo1和Stat3通路的影响。总之，该研究建立了发育和代谢信号网络，支持17型细胞命运决定及其协调PTEN依赖的组织稳态的功能效应。
另外，2022年6月22日，圣裘德儿童研究医院Douglas R. Green及迟洪波共同通讯在Nature 在线发表题为“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate”的研究论文，该研究使用基于 CRISPR 的筛选体内 Tmem 细胞生成的负调节因子，鉴定了哺乳动物经典 BRG1/BRM 相关因子 (cBAF) 的多个成分。cBAF 复合物的几种成分对于活化的 CD8+ T 细胞分化为 T 效应 (Teff ) 细胞至关重要，它们的缺失促进了体内 Tmem 细胞的形成。在活化的 CD8+ T 细胞第一次分裂期间，cBAF 和 MYC 经常不对称地与两个子细胞共配。具有高 MYC 和高 cBAF 的子细胞显示出向 Teff 细胞的细胞命运轨迹，而具有低 MYC 和低 cBAF 的子细胞优先向 Tmem 细胞分化。cBAF 复合物和 MYC 物理相互作用以在活化的 CD8+ T 细胞中建立染色质景观。在产生嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞之前，在激活的前 48 小时内，用推定的 cBAF 抑制剂治疗幼稚 CD8+ T 细胞显著提高了小鼠实体瘤模型的疗效。总之，该研究结果将 cBAF 确立为 Tmem 细胞命运的负决定因素，并表明在 T 细胞分化早期操纵 cBAF 可以改善癌症免疫治疗（点击阅读）。
2021年11月18日，圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 在线发表题为“CRISPR screens unveil signal hubs for nutrient licensing of T cell immunity”的研究论文，该研究使用全基因组 CRISPR 筛选结合蛋白质 - 蛋白质相互作用网络来识别调节模块，这些模块在小鼠调节性 T (Treg) 细胞中介导免疫受体和营养依赖性信号传导至 mTORC1。该研究结果建立了表观遗传和翻译后机制，这些机制支持营养转运蛋白及传感器如何与免疫信号相互作用以对 mTORC1 活性进行三级调节，并确定它们在许可 T 细胞免疫和免疫耐受方面的关键作用（点击阅读）。
2021年7月7日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 发表题为“Metabolic control of TFH cells and humoral immunity by phosphatidylethanolamine”的研究论文，该研究表明胞苷二磷酸 (CDP)-乙醇胺途径协调 CXCR5 的表达和定位与 TFH细胞的反应和体液免疫。在小鼠体内使用 CRISPR-Cas9 筛选和功能验证，该研究确定 ETNK1、PCYT2 和 SELENOI作为 TFH细胞分化的选择性转录后调节剂，通过促进 CXCR5 的表面表达和功能作用发挥作用。TFH 细胞表现出独特的脂质代谢程序，PE 分布在质膜的外层，与 CXCR5 共定位。通过 CDP-乙醇胺途径从头合成 PE 协调这些事件以防止 CXCR5 的内化和降解。活化 T 细胞中 Pcyt2 而非 Pcyt1a（介导 CDP-胆碱途径）的基因缺失会损害 TFH 细胞的分化，这与体液免疫反应降低有关。B 细胞上 PE 和 CXCR5 表达的表面水平也取决于 Pcyt2。总之，该研究结果表明，磷脂代谢协调了 TFH 细胞分化和体液免疫的转录后机制，突出了环境依赖性免疫信号和效应程序的代谢控制。
2021年2月25日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Cell 在线发表题为“In vivo CRISPR screening reveals nutrient signaling processes underpinning CD8+ T cell fate decisions”的研究论文，该研究设计了一个基于CRISPR/Cas9 的体内筛选系统，揭示了调节CD8+ T细胞命运决定的关键细胞代谢通路（点击阅读）。
2021年2月24日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 发表题为“Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours”的研究论文，该研究证明抑制依赖于Treg细胞中固醇调节元素结合蛋白（SREBPs）的脂质合成和代谢信号传导可释放有效的抗肿瘤免疫应答，而无自身免疫毒性。总之，该研究表明代谢重编程可增强Treg细胞在肿瘤中的功能专一性，从而为靶向这些细胞进行癌症治疗提供了新途径（点击阅读）。
为了促进适应性免疫，胸腺支持传统T细胞受体(T cell receptor, TCR)-αβ-表达(TCRαβ+) CD4+和CD8+ T细胞，以及不变的自然杀伤T (invariant natural killer T, iNKT)细胞和粘膜相关不变T (mucosal-associated invariant T, MAIT)细胞的发育。这些天生的T细胞经历独特的发育途径，使它们具备抗原体验表型和强大的效应能力。先天样T细胞在组织内稳态和疾病发病机制中发挥了新的作用。因此，人们对理解支持细胞发育和效应子分化的细胞内过程和信号通路越来越感兴趣。
白介素(Interleukin, IL)-17介导的应答在微生物清除中起着至关重要的作用，但也有助于免疫病理、自身免疫和癌症进展。IL-17细胞因子家族(IL-17 family of cytokines, IL-17A-IL-17F)通常通过靶细胞上表达的IL-17受体A (IL-17 receptor A, IL-17RA)亚基发出信号。T辅助17 (T helper 17, TH17)细胞是适应性免疫反应中IL-17的主要产生细胞，但其他产生IL-17的细胞群，包括iNKT17和MAIT17细胞，也与病原体清除和免疫反应有关。
MAIT细胞是一种进化保守的细胞群，在癌症和自身免疫性炎症疾病中具有治疗前景。尽管微生物群衍生的维生素B2代谢物促进MAIT细胞发育，但对控制MAIT细胞生成和有效亚群分化的内在途径和发育程序知之甚少。
在这项研究中，研究人员发现PTEN将TCR和细胞因子受体信号转导与17型先天样T细胞的胸腺发育联系起来。PTEN的表达和活性在胸腺细胞发育过程中受到动态调控，其细胞固有缺失导致胸腺中IL-17的产生显著升高。这些产生IL-17的胸腺细胞是一种成熟的胸腺细胞群，具有胸腺定居特征，由MAIT17和iNKT17细胞组成，另外一种胸腺细胞群具有很大的不同的TCR库。
进一步研究发现，在PTEN缺乏的情况下，IL-23对这些细胞的积累是必不可少的，而阻断IL-17RA或IL-23信号可以改善PHTS模型的雌性PTEN杂合子小鼠存活率下降的问题。此外，mTORC1和mTORC2都调控发育相关的代谢重编程和PTEN下游的先天性T细胞的富集。在转录水平上，17型先天样T细胞的生成受Foxo1负调控，但严重依赖IL-23-Stat3信号轴，该信号轴与胸腺细胞发育中IL-23R的动态调控相关。
这些结果支持PTEN协调的两步过程：将TCR信号连接到IL-23R表达，并下游激活IL-23-Stat3信号，以生成17型先天样T细胞，这强调可能介导PTEN依赖的组织稳态的发育环路。
PTEN协调胸腺两步程序来调节TCR和IL-23-IL-23R - Stat3信号通路下游17型固有样T细胞的发育（图源自Nature Cell Biology ）
综上所述，这项研究确定了PTEN作为il -17生产T细胞胸腺发育的分子制动器。强调了先天类T细胞的胸腺教育需要TCR和细胞因子信号的协调相互作用，其中PTEN作为一个变阻器，将TCR和IL-23-IL-23R-Stat3信号连接到17型先天类T细胞的发育。因此，自身免疫和炎症疾病的治疗干预可能受益于我们对连接TCR和细胞因子信号的分子网络的理解，以促进先天性T细胞胸腺发育。
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https://www.nature.com/articles/s41556-022-01011-w
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