天津医科大学胡德庆等团队发现细胞焦亡在抗肿瘤免疫中起重要作用

增强剂失调是一种成熟的促肿瘤发生机制，但它是否在肿瘤免疫中发挥调节作用在很大程度上是未知的。

2022年11月2日，天津医科大学胡德庆及中国医学科学院&北京协和医学院Gao Xin共同通讯在Nature Communications 发表题为“Enhancer decommissioning by MLL4 ablation elicits dsRNA-interferon signaling and GSDMD-mediated pyroptosis to potentiate anti-tumor immunity”的研究论文，该研究证明了混合谱系白血病3和4（MLL3和MLL4）的肿瘤细胞消融，两种增强子相关的组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)单甲基转移酶，增加了肿瘤免疫原性和促进抗肿瘤T细胞反应。

该研究揭示了dsRNA干扰素信号传导和GSDMD介导的细胞焦亡对于在MLL4消融的肿瘤中增加抗肿瘤免疫力和改善免疫治疗效果至关重要。因此，研究结果将肿瘤细胞增强剂确立为免疫逃避机制的附加层，并表明靶向增强剂或其上游和/或下游分子途径以克服癌症患者的免疫治疗耐药性的潜力。

通过免疫检查点阻断(ICB)进行的癌症免疫疗法已在一小部分患有不同类型癌症的患者中显示出巨大的临床疗效。然而，相当大比例的患者要么没有反应，要么产生治疗抗性，最终导致癌症复发。尽管一些机制发现，但仍然不完全了解是否存在作为肿瘤免疫调节基础的额外调节层，无论是单独发挥作用还是与目前确定的机制协同作用。

通过遗传改变或染色质调节剂的异常表达对表观遗传机制的扰动在控制肿瘤细胞特性方面发挥着重要作用，并已成为癌症治疗的有吸引力的治疗靶点。最近，染色质调节剂在癌症免疫学领域获得了越来越多的关注，因为它们也被认为可以调节肿瘤免疫景观，从而影响对检查点阻断疗法的临床反应。

增强剂决定并维持胚胎发育过程中谱系决定基因的表达。作为基因转录的关键调节剂，增强子的活性受到转录因子和染色质调节剂的严格控制。已知增强子活性的失调是导致各种疾病发展的主要原因。在过去十年的癌症基因组测序工作中，人们认识到增强子DNA本身和增强子相关的染色质调节因子（包括但不限于MLL3和MLL4）在各种类型的人类癌症中经常发生突变。然而，肿瘤细胞固有的转录增强子，特别是MLL3和MLL4调节的增强子，是否参与肿瘤免疫反应和对检查点阻断的治疗抗性仍然不完全清楚。

细胞焦亡是一种程序性坏死细胞死亡，由小鼠GSDM通常通过N端成孔结构域和C端片段之间的分子内结合来自我抑制。在细菌感染或遇到危险信号时，接头区域的切割会释放质膜上N端结构域的成孔活性，并导致促炎分子的释放，进入细胞外空间.目前的研究表明细胞焦亡具有肿瘤抑制功。最新研究表明，由杀伤淋巴细胞衍生的颗粒酶切割GSDMB和GSDME诱导的肿瘤细胞焦亡具有免疫刺激作用，并通过塑造免疫景观和促进肿瘤微环境中的淋巴细胞活化来抑制肿瘤进展.然而，肿瘤细胞焦亡是否通常与抗肿瘤免疫反应有关未知。

在这里，研究者提出证据表明肿瘤细胞增强剂H3K4单甲基化酶MLL3和MLL4在多种癌症类型的同基因小鼠模型中抑制T细胞介导的细胞毒性并促进肿瘤免疫抑制。Mll3或Mll4缺失导致肿瘤细胞中干扰素反应和细胞焦亡途径的强大转录再激活。机制研究表明，MLL4缺失会削弱经典增强子和超级增强子的强度，从而减弱其相邻基因的表达，包括RNA诱导的沉默复合物(RISC)成分AGO2和DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3A。MLL4缺失对AGO2和DNA甲基转移酶表达的负面影响促进双链RNA(dsRNA)应激并抑制Gsdmd和炎性半胱天冬酶引发干扰素反应和细胞焦亡，这是肿瘤细胞内在MLL4消融诱导的抗肿瘤免疫和免疫治疗功效增加的原因。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，该研究结果支持肿瘤细胞焦亡在促进抗肿瘤免疫中的一般功能，并揭示了MLL4依赖性增强子的调节与干扰素信号传导的转录诱导和GSDMD介导的肿瘤细胞焦亡之间的功能联系，以进行免疫调节。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34253-1

转自：“iNature”微信公众号

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