中国医学科学院张烜/清华大学刘志华发现高纤维饮食与肠道特定菌群协同作用并加剧类风湿性关节炎

临床前和已确诊的类风湿关节炎(RA)患者都表现出肠道菌群的改变。Prevotella spp. 在一类风湿性关节炎患者中优先富集。

2022年11月2日，中国医学科学院/北京协和医学院张烜及清华大学刘志华共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在线发表题为“A high-fiber diet synergizes with Prevotella copri and exacerbates rheumatoid arthritis”的研究论文，该研究表明高纤维饮食与Prevotella copri协同作用并加剧类风湿性关节炎。该研究从RA患者的粪便中分离出一种普雷沃氏菌菌株，P. copri RA，并显示 P. copri RA 的定植在胶原诱导的关节炎(CIA)模型中加剧了关节炎。随着 P. copri RA 定植的存在，高纤维饮食通过微生物改变和肠道炎症加剧了关节炎。

铜绿假单胞菌在高纤维饲料中的定殖能够消化复合纤维，从而导致富马酸盐、琥珀酸盐和短链脂肪酸等有机酸的过量生产。琥珀酸促进巨噬细胞的促炎反应，在 CIA 模型中补充琥珀酸加重关节炎。总之，该研究结果强调了生态失调在评估饮食干预对 RA 发病机制的影响时的重要性，并为改善 RA 管理的饮食干预或微生物组改变提供了新的见解。

类风湿性关节炎(RA)是一种常见的由遗传和环境因素相互作用引起的全身自身免疫性疾病。对RA个体的遗传研究已经确定了多个风险位点，越来越多的证据强调了环境因素(包括菌群和饮食)在RA发病机制中的关键作用。

之前报道过肠道和口腔菌群的改变与新发RA相关。与对照组相比，早发性RA或临床前RA患者的肠道菌群中Prevotella copri特别丰富。肠道生物失调可改变粘膜免疫反应，这可能最终有助于炎性关节炎的发展。然而，普雷沃氏菌在调节健康和疾病之间平衡的作用是复杂的。例如，普雷沃氏菌的高丰度与膳食纤维诱导的糖代谢改善有关，通过诱导调节性T细胞(Tregs)，促进糖原存储和人类内脏来源的P. hiisticola抑制关节炎。相比之下，来自RA患者的富含P. copri的粪便移植被发现促进了关节炎易发SKG小鼠区域淋巴结的促炎Th17反应。总之，这些数据暗示了普雷沃氏菌在代谢或免疫调节上的种或株特异性效应。

人类菌群中普雷沃氏菌种和菌株的多样性和流行率受到多种因素的影响，包括生活方式、饮食和地理。事实上，普雷沃氏菌通常在非西方人口中富集，可能是由于他们相对丰富的植物性饮食。独特的普雷沃氏菌通过编码特定的碳水化合物活性酶(CAZymes)，在多糖方面胜过共生细菌，这使它们能够驻留在人类肠道中。除了在物种水平上的这些差异，对P.copri 1000多个基因组的基因组分析显示，在品系水平上存在显著的遗传多样性，包括编码利用各种复杂碳水化合物的酶的基因。事实上，不同菌株的P.copri 在分解植物多糖和宿主来源的粘蛋白的能力上是不同的。例如，来自非西方受试者的菌株显示出更大的复杂纤维降解潜力。

高纤维饮食促进了P.copri诱导的疾病严重程度（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

肠道微生物对膳食纤维的消耗会产生有机酸（OAs），特别是短链脂肪酸（SCFAs）。纤维发酵通常对宿主产生有益的影响，即促进葡萄糖的平衡或促进肠道内的抗炎环境。例如，来自膳食纤维发酵的琥珀酸被确定为肠道糖元生成的底物，这是一个维持葡萄糖平衡的过程。然而，这些发酵产物在某些情况下也可能是有害的。例如，在Toll样受体5 (TLR5)缺乏的小鼠中，肠道菌群对膳食可溶性纤维的发酵可诱导胆汁淤积、肝脏炎症和肝癌。

此外，在肠道炎症的情况下，饲料发酵后产生的丁酸盐已被证明通过增加NLRP3活化而加剧炎症。经抗生素治疗或运动障碍后，已发现微生物源性琥珀酸盐可促进Clostridium difficile感染。琥珀酸是在膳食纤维的细菌发酵过程中产生的，也被报道与生物失调、炎症性肠病患者和肠道炎症动物模型有关。因此，纤维的微生物发酵对宿主健康的影响，主要受饮食的影响，可以是环境依赖性和物种(菌株)依赖性。

RA患者和他们的医生经常为患者应该遵循什么样的饮食而困惑。许多研究表明饮食干预对疾病发展的影响。地中海饮食的特点是纤维含量高，由于其内容物的抗炎特性，已被证明可以降低患心血管疾病的风险。因此，一些研究开始调查地中海饮食和炎症疾病(如RA)风险降低之间的联系。然而，流行病学研究未能显示地中海饮食能降低风湿性关节炎的风险或严重程度。

有趣的是，患者对地中海饮食的反应有很大差异。目前尚不清楚是否特定因素(如肠道菌群)可能导致这种变化。值得注意的是，富含纤维的饮食在具有不同基线菌群的个体中产生了不同的免疫反应。有一些研究表明，患者的基线菌群与治疗的反应有关，但基线菌群也可能与饮食的反应有关。如果有的话，饮食成分可能与微生物相互作用，但评估两者综合作用的研究很少。

因此，迫切需要研究饮食和微生物对RA发病机制或治疗方案的联合作用，这些研究结果将为调整饮食调节肠道菌群以改善RA管理提供理论依据。在这项研究中，作者首次提供了证据，证明生物失调的存在可能会干扰膳食中高纤维含量的影响，进而加剧风湿性关节炎。该研究结果可能揭示了在类风湿关节炎管理中生物失调和饮食之间复杂的相互作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-022-00934-6

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！