在肠道！在肠道！北京生命科学研究所董梦秋团队发现该基因的缺失导致寿命翻倍

在daf-2 的单基因突变使秀丽隐杆线虫的寿命翻倍这一突破性发现29年后，目前尚不清楚这种胰岛素/IGF-1受体基因在哪里表达以及它在哪里调节衰老。

2022年10月24日，北京生命科学研究所董梦秋团队在Nature Communications 发表题为“Intestine-specific removal of DAF-2 nearly doubles lifespan in Caenorhabditis elegans with little fitness cost”的研究论文，该研究报告了使用敲入荧光报告基因，确定了daf-2 及其下游转录因子daf-16 在体细胞和生殖组织中普遍表达。使用组织特异性靶向蛋白质降解，确定肠道中的细胞内DAF-2到DAF-16信号传导在寿命调节中起主要作用，而在皮下组织、神经元和生殖系中的作用次要。

值得注意的是，肠道特异性DAF-2的丢失会激活肠道内外的DAF-16，对发育和繁殖几乎没有不利影响，并且以部分需要非肠道DAF-16的方式将寿命延长94%。与肠道向全身提供营养的情况一致，这项研究和其他研究的证据表明，新陈代谢的改变，特别是蛋白质和RNA合成的下调，通过减少胰岛素/IGF-1信号传导来介导长寿。

过去30年生物学的突破性发现之一是发现古老的遗传途径控制着动物的寿命。第一个确定并得到广泛验证的是胰岛素/胰岛素样生长因子1(IGF-1)信号( IIS )通路。减少IIS可延长秀丽隐杆线虫、果蝇和小鼠的寿命。 此外，IIS组成基因的单核苷酸多态性与人类寿命密切相关。减少IIS还可以缓解动物模型中与年龄相关的疾病的病理，这些研究表明，IIS通路是开发抗衰老疗法的有希望的目标。然而，由于IIS的许多基本功能，包括葡萄糖代谢、脂质代谢、生长和繁殖，因此无法在实践中应用这些知识。

在人类和其他哺乳动物中，胰岛素和IGF肽分别在胰腺β细胞和肝脏中合成和分泌。它们被血流携带到目标组织，在那里它们结合并激活它们的细胞表面受体。在人类中，胰岛素受体(IR)和IGF-1受体(IGF-1R)几乎在所有组织中都有表达。在健康人群中，对胰岛素的敏感性会随着年龄的增长而下降，同时发生严重慢性病的可能性也会增加。因此，当发现减少IIS以延长秀丽隐杆线虫的寿命时，这是令人惊讶的。有趣的是，某些形式的一般IIS减少伴随着人类、小鼠和狗的长寿表型，尽管它们也表现出不良的生长迟缓表型。

daf-2 基因编码IR/IGF-1R 唯一的秀丽隐杆线虫同源物。IIS的其他核心组件包括AGE-1/PI3-K、PDK-1、AKT-1 / 2和DAF - 16 / FoxO 。从DAF-2到AKT-1/2的IIS激酶级联通过抑制转录因子(TF)DAF-16来维持相对较短的野生型(WT)寿命。上游激酶的功能丧失突变均以daf-16 依赖性方式产生显著的长寿表型。从基因镶嵌分析到组织特异性RNAi 或转基因拯救的各种方法已被尝试确定IIS在何处控制秀丽隐杆线虫的衰老、发育或新陈代谢。特别强调了IIS是否从单一组织调节衰老。尽管做出了努力，但仍未达成共识：实验数据表明神经系统、肠道或多个细胞谱系作为IIS调节寿命的部位。

利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术和组织特异性靶向蛋白降解系统，确定DAF-2和DAF-16都在体细胞和生殖组织中普遍表达，并且都从肠道中DAF-2的降解不仅会激活同一组织中的DAF-16，还会激活其他组织中的DAF-16，从DAF-2到DAF-16的跨组织信号传导有助于延长寿命。此外，肠道DAF-2的降解几乎使秀丽隐杆线虫的寿命增加一倍，而对发育和繁殖几乎没有影响。换句话说，通过以组织特异性方式操纵IIS，可以将由全身IIS减少引起的两种主要的多效性表型与长寿表型分离。

这项研究澄清了关于哪个组织启动了IIS突变体中的长寿信号的问题。研究发现一种常用的神经元启动子在肠道中存在渗漏表达，这解释了为什么DAF-2的某些“神经元特异性”失活可以显著延长寿命。该研究发现DAF-2和DAF-16主要在肠道中起作用以调节寿命，这加强了早期发现，即肠道中需要daf-16 活性而不是神经元来支持daf-2 寿命。

由于肠道的主要功能是消化食物和吸收营养，因此IIS突变体中长寿信号的启动可能涉及肠道向全身供应营养物质的改变，其结果是诱导生物体范围的代谢变化。为了支持这一点，全蠕虫和组织特异性RNA-seq分析表明，DAF-2缺失导致的长寿与蛋白质和RNA代谢的下调最显着相关，包括两种类型的生物分子的合成和降解。该研究阐明daf-2 突变体中主要的长寿信号是由肠道引发的，这突出了通过减少IIS延长寿命与通过饮食限制延长寿命之间的共性：养分供应和养分感应。

肠道DAF-2的缺失通过跨组织DAF-2到DAF-16信号传导触发其他组织中的基因表达变化（图源自Nature Communications ）

与肠道向全身提供营养的情况一致，这项研究和其他研究的证据表明，新陈代谢的改变，特别是蛋白质和RNA合成的下调，通过减少胰岛素/IGF-1信号传导来介导长寿。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-33850-4

转自：“iNature”微信公众号

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