浙江大学王迪/范顺武/林贤丰发现Gasdermin D通过重组破骨细胞骨吸收的内溶酶体途径来维持骨量

Gasdermin D (GSDMD)介导的焦亡诱导免疫原性细胞死亡并促进炎症。然而，GSDMD在组织稳态中的作用尚不清楚。

2022年10月24日，浙江大学王迪、范顺武及林贤丰共同通讯在Developmental Cell（IF=13）在线发表题为“Gasdermin D maintains bone mass by rewiring the endo-lysosomal pathway of osteoclastic bone resorption”的研究论文，该研究表明Gasdermin D通过重组破骨细胞骨吸收的内溶酶体途径来维持骨量。该研究通过一种非溶解性p20生成的蛋白，确定了GSDMD在破骨细胞中的生理功能，它可以防止骨丢失，维持骨稳态。在RANKL诱导的破骨细胞形成的后期，GSDMD发生了依赖于RIPK1和caspase-8/-3的裂解，产生了这个p20产物。GSDMD缺陷的破骨细胞分化正常，但骨吸收增强，溶酶体活性过高。

完全或骨髓特异Gsdmd缺失的小鼠表现为小梁骨丢失增加和更严重的衰老/卵巢切除引起的骨质疏松症。GSDMD p20优先定位于早期的核内体，有限的内溶酶体运输和成熟，依赖于其寡聚化和通过与磷脂酰肌醇3-磷酸(PI(3)P)结合控制磷酸肌醇转化。因此，该研究确定GSDMD的抗破骨功能作为溶酶体成熟和分泌的检查点，并将其与骨内稳态和核内体-溶酶体生物学联系起来。

Gasdermin D (GSDMD)是最近发现的一种孔道形成蛋白，可介导焦亡和炎症细胞因子以及危险分子的释放。在巨噬细胞中，激活的caspase-1或caspase-11对GSDMD的切割发生在N端(p30 NT)和自抑制C端(CT)之间的连接位点，从而释放p30 NT产物，该产物与质膜上的酸性磷脂结合，寡聚形成孔道，引发焦亡。除了caspase-1和caspase-11，当Yersinia感染阻断转化生长因子激活激酶1 (TAK1)的活性时，激活的caspase-8也可以处理p30 NT。

最近的一项研究发现，FADD、RIPK1和caspase-8被募集到Rag-Ragulator复合体中，组装到复合体中并随后激活caspase-8 。鉴于焦亡的促炎性质，GSDMD p30 NT切割的失调已被证实可引起各种炎症性疾病，抑制p30 NT激活正成为抗炎治疗和药物开发的一种有吸引力的策略。然而，GSDMD是否具有更多样化的功能，特别是在正常组织稳态中，仍然是一个谜。

骨重塑是一个动态的生理过程，是破骨细胞对骨的吸收先于成骨细胞的形成。这些过程之间的紧密平衡是维持骨量和完整性所必需的。大多数成人骨骼功能障碍是由于破骨细胞过度活动，导致有利于骨吸收的失衡。骨吸收增强是各种疾病的显著特征，如骨质疏松、骨转移和类风湿性关节炎。

炎症过程，包括肿瘤坏死因子-a (TNF-a)、白细胞介素-6 (IL-6)和白细胞介素-1b (IL-1b)，通过促进OC分化在骨损伤中发挥重要作用。NLRP3炎性小体介导的炎症作用影响骨囊肿和成骨细胞的分化。在骨质疏松症中也观察到焦亡的细胞效应，并可能导致骨丢失发病机制下炎症反应的扩大。然而，这些研究结果主要集中在OC介导的病理中焦亡的促炎作用，而焦亡因子在OC生物学中是否具有内在或生理功能尚不清楚。

成熟的OCs是来自造血干细胞的多核巨噬样细胞。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB配体受体激活因子(RANKL)通过激活NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)级联等关键信号通路诱导OC前体表达功能性破骨细胞蛋白。附着于骨后，OCs发生戏剧性的细胞骨架重组，在此过程中，它们的分泌溶酶体针对质膜的分化区域，该区域被肌动蛋白环限制，产生吸收细胞器，皱褶边界。虽然OCs的关键功能已经被认识了几十年，但破骨细胞吸收的确切机制仍需进一步探索。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）

在本研究中，作者确定GSDMD是通过防止骨质流失而在骨代谢中发挥关键作用的一员。在OC谱系承诺的后期，依赖于RIPK1-和caspase-8/-3的GSDMD切割产生了一个非焦亡20-kDa片段(p20)，这是一种内在的和自我限制的措施，以避免过度的破骨细胞吸收和骨丢失。p20的这一功能依赖于其早期内体定位，通过与早期内体磷脂肌苷、磷脂酰肌醇3-磷酸(PI(3)P)结合，进一步限制了溶酶体的成熟和分泌。总之，这些发现扩展了对GSDMD在骨内稳态中扮演重要角色的理解，并确定了GSDMD p20在内源性溶酶体生物学中的生理作用。

原文链接：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(22)00683-9

转自：“iNature”微信公众号

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