干预性研究中的替代终点

中华儿科杂志, 2022,60(10) 曾琳, 褚红玲, 赵一鸣.

干预性研究是儿科领域临床研究重要的组成部分之一。干预性研究中研究终点的选择是非常关键的一个环节。学术界更为推荐的结局指标是有明确临床意义，能指示患者临床结局，反映患者感受、功能或生存情况的特征和变量的指标，如死亡、发病、再入院等，通常称之为硬终点。而由于干预性研究的前瞻性以及研究资源投入要求，尤其儿科研究如果希望收集到硬终点的信息，可能需要随访的时间较长，所以为了提高临床研究的效率，多数研究者会选择那些可以间接反映临床结局的终点指标用于替代硬终点，又被称为替代终点。替代终点多为基于流行病学、临床医学、病理生理学或其他科学依据的生物标志物。

干预性研究是儿科领域临床研究重要的组成部分之一。干预性研究中研究终点的选择是非常关键的一个环节。学术界更为推荐的结局指标是有明确临床意义，能指示患者临床结局，反映患者感受、功能或生存情况的特征和变量的指标，如死亡、发病、再入院等，通常称之为硬终点。而由于干预性研究的前瞻性以及研究资源投入要求，尤其儿科研究如果希望收集到硬终点的信息，可能需要随访的时间较长，所以为了提高临床研究的效率，多数研究者会选择那些可以间接反映临床结局的终点指标用于替代硬终点，又被称为替代终点。替代终点多为基于流行病学、临床医学、病理生理学或其他科学依据的生物标志物。

采用替代终点作为干预性研究的结局指标存在不少优势。首先，可以提高研究效率。某些硬终点，如死亡，需要随访较长时间才能观察到结局事件的发生，为了准确评价干预措施的效果可能需要进行长期的随访，而且如果事件发生的比例较低，则研究期初需要纳入更大的样本量才能满足研究需要。这些都需要研究者投入更多的研究经费和研究资源，提高研究的管理成本。如果选择的研究终点是与临床结局密切相关的一个生物标志物的话，那随访时间会大大缩短，采用参数统计方法做统计推断通常还能进一步减少需要入组的样本量，从而节约研究成本，提高研究效率。此外，由于其检测的便利性，替代终点可能更容易被患者接受。某些硬终点事件可能需要通过有创、侵入性检查才能证实。如果有合适的替代终点可以通过血液检查、影像学检查等替代病理检查，则会大大减少患者的痛苦，这一优势在儿科领域的研究中尤为重要。

虽然替代终点可以提高研究效率、减少研究成本，减轻患者痛苦，但是在选择替代终点时还需要注意以下问题。首先，替代终点必须与临床结局（硬终点）密切相关。如果替代终点与临床结局的关系尚待证实，那么即使结果证明干预措施能使患者在替代终点获益，但也不能推论能使患者在临床终点事件获益。其次，替代终点应能充分体现干预措施对临床终点的影响。否则可能会出现干预措施实际上对临床终点有效，但不能在替代终点上体现而导致干预性研究出现假阴性的结果。能满足上述2点要求的指标可以选择作为干预性研究的研究终点。在此基础上，如果作为替代终点的指标在研究过程中可以较便捷地进行重复多次测量，则可以作为治疗效果监测的指标，用于探索干预措施的起效时间和疗效变化趋势等。

转自：“医学科研与管理空间”微信公众号

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