Nature：产前免疫应激钝化小胶质细胞反应性，损害神经功能

原文题目：Prenatal immune stress blunts microglia reactivity, impairing neurocircuitry

通讯作者：Akira Sawa

隶属单位：所罗门·斯奈德约翰霍普金斯大学医学院神经科学系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05274-z

小胶质细胞是主要的脑免疫细胞，在一生中具有许多功能。它们的主要功能是快速免疫激活以保护大脑，但小胶质细胞免疫激活功能障碍会导致周围神经元和神经胶质细胞的不良结果。由于小胶质细胞是大脑早期进入的长寿细胞，因此在早期发育中到达的异常小胶质细胞可能在调节这些细胞间相互作用方面起关键作用。几项研究表明，产前压力对大脑发育和晚年功能有影响。.然而，小胶质细胞在产前应激引起的长期变化中的作用和机制尚不清楚。

图1：MIA后小胶质细胞免疫反应减弱。

最近的研究表明，小胶质细胞（初级脑免疫细胞）可以影响电路连接和神经元功能。小胶质细胞在胚胎发育早期浸润神经皮，并在整个成年期维持在大脑中一些母体环境因素（如异常微生物组、免疫激活和营养不良）会影响产前大脑发育。然而，目前尚不清楚产前环境的变化如何指导浸润小胶质细胞的发育轨迹，这反过来又会影响大脑发育和功能。在这里，研究人员表明，在小鼠母体免疫激活（MIA）之后，来自后代的小胶质细胞在整个发育轨迹中免疫反应性（钝化）长期下降。钝化的免疫反应伴随着染色质可及性的变化和开放染色质的转录因子占用减少。单细胞RNA测序分析显示，MIA不会诱导明显的亚群，而是降低对炎症性小胶质细胞状态的贡献。产前置换来自MIA后代的小胶质细胞，用生理浸润的幼稚小胶质细胞改善了免疫钝化，恢复了突触前囊泡释放到多巴胺受体二型中棘神经元上的概率降低，说明由于产前环境不利而异常形成的小胶质细胞影响了小胶质细胞的长期反应性和适当的纹状体回路发育。

图2：MIA后发育中的小胶质细胞反应性降低。

该研究讨论了一个基本的生物学问题，即早期大脑发育过程中的小胶质细胞的渗透如何受到其可能影响神经元网络形成的产前环境的影响。研究人员证明产前免疫应激会降低小胶质细胞的反应性，从而导致激活后续应激源的功能障碍。小胶质细胞功能障碍在基线时可能被掩盖，但当需要小胶质细胞对内在（新生儿）或外源性（LPS）刺激作出反应时，就会显示出来。研究人员提出了一种新的工作模型，其中产前免疫应激作为耐受刺激，导致染色质结构的变化，转录因子的占用和基因表达的转录调节。此外，研究人员的数据解释了临床研究中的一个谜，其中精神分裂症患者在脑脊液中的细胞因子水平升高，但脑成像数据表明，细胞免疫激活没有显着增加，甚至减少。研究人员测定了小胶质细胞的低活化，同时显示成年MIA后代中星形胶质细胞的炎症状态增加。因此，研究人员的数据强调了除了小胶质细胞作为疾病中免疫分子来源之外评估细胞的重要性。

图3：MIA小胶质细胞的表观遗传重编程和转录调控。

图4：产前置换后小胶质细胞变钝的改善。

未来研究的一个悬而未决的问题是仔细解决性对小胶质细胞功能缺陷的影响，因为男性和女性小胶质细胞表现出不同的免疫反应能力。发育和精神疾病也显示性别差异。虽然研究人员展示了一些粗略的证据，证明男性的钝化表型更健壮，但这需要在未来的研究中更详细地探讨。另一个有趣的扩展是关于D2R MSN在腹侧纹状体MIA生理变化的特异性。最近的一项研究显示了小胶质细胞在调节D1R MSN电路发展中的关键作用。2研究人员预计D2R MSN电路中可能涉及类似的机制。最后，需要进一步研究LPS诱导的小胶质细胞状态，包括这些激活状态的功能作用，时间调节和空间分配。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05274-z

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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