2022年8月，来自美国圣约翰大学陈哲生教授、潍坊医学院的阎芳和房春燕在Drug Resistance Updates上发表了题为“Targeting feedback activation of signaling transduction pathways to overcome drug resistance in cancer”的综述，总结了介导 AKT、ERK、STAT3、EGFR、FGFR和HER2/3 信号通路反馈激活的因素以及增强抗肿瘤效果或克服耐药的联合治疗方法，以探索参与或调节反馈激活的蛋白分子的潜在机制。
作为一种严重影响全球健康的恶性疾病，癌症在世界范围内普遍存在，已成为延长预期寿命的主要难题之一。传统的癌症治疗方法包括手术切除、化疗和放疗。近年来，分子靶向药物在癌症治疗中越来越普遍。长期治疗后耐药的出现会导致肿瘤治疗失败，限制其临床应用。因此，迫切需要进一步研究分子靶向药物的信号靶点及耐药机制，以寻求提高疗效、克服耐药、改善预后的策略。
肿瘤细胞的生长、增殖和耐药过程十分复杂。随着研究的深入，一些导致肿瘤靶向治疗获得性耐药的机制被提出，例如，通过信号通路的反馈激活，促进肿瘤细胞的扩散，增强致瘤性和耐药性。已知有助于癌细胞存活的常见信号通路包括：PI3K/AKT、MAPK/ERK、 STAT3、Wnt/β-catenin、NF-κB、HER2 等。目前靶向单一疗法的主要障碍之一是细胞内信号通路的代偿性激活。异常信号通路不仅影响着肿瘤发生，而且在肿瘤耐药中也发挥着重要作用。
1. PI3K/AKT
AKT 在 PI3K/AKT/mTOR 信号通路中发挥核心作用，该通路是肿瘤细胞增殖、迁移、存活和血管生成的关键调节剂。根据不同的激活机制，有不同的联合治疗方案。mTORC1抑制剂雷帕霉素和 RAD001通过S6K/mTORC2 和 c-Met/Src 信号轴导致 AKT 的反馈激活；c-Met 抑制剂PHA665752与 BRAF 抑制剂 PLX4032 协同作用；放疗也会影响蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 或 MEK/ERK 依赖的 AKT 再激活，导致治疗耐药。
2. ERK
ERK 信号通路在细胞生长、增殖和分化中起主要作用。多种治疗，如 FLT3 抑制、mTORC1 抑制、HSP90 抑制、MEK 抑制、BRAF 抑制或 EGFR 抑制，通过不同的途径引起 ERK 的反馈激活。
3. STAT3
STAT3 在多种癌细胞的存活、增殖和代谢中发挥重要作用。除了直接抑制癌细胞的增殖外，STAT3在免疫治疗中也发挥着重要作用。多种治疗方法，如 EGFR 抑制、Src 抑制、HDAC 抑制、PI3K/mTOR 抑制、HER2 阻断、c-Met 抑制或STING激动剂，通过不同途径引起 STAT3 的反馈激活。
4. EGFR
表皮生长因子受体信号在大多数恶性肿瘤中失调，这导致癌细胞生长、转移和耐药性。因此，EGFR是用于癌症治疗的有吸引力的分子靶标。STAT3 和 mTOR 有助于胰腺癌的肿瘤发生和耐药性。然而，STAT3 和 mTOR 抑制都会导致 EGFR 重新激活。EGFR抑制剂厄洛替尼或曲美替尼可增强STAT抑制剂和mTOR抑制剂的抗肿瘤作用，在体外和体内抑制胰腺癌的进展并克服耐药性。
5. FGFR
成纤维细胞生长因子FGF/FGFR 信号转导在癌症发展和耐药性中起重要作用。多种治疗方法，如 KRAS G12C抑制、SHP2 抑制、MEK 抑制，或 KIT 和 PDGFR 抑制，通过不同途径引起 FGFR 的反馈激活。抑制 FGFR 信号转导可抑制 ERK 的反馈激活并使癌细胞对治疗药物敏感。
6. HER2/3
HER受体酪氨酸激酶家族包括表皮生长因子受体（EGFR，又称HER1）、HER2、HER3和HER4，并参与多种细胞功能，如细胞分化、迁移、增殖和存活。EGFR 抑制, HER2 抑制和 PI3K 抑制导致 HER2 和 HER3 的反馈激活，限制疗效。
然而，目前仍不清楚信号通路靶向抑制通过小分子化合物的脱靶或其他机制导致了反馈激活，大多数的再激活过程都有独特的机制。反馈激活发生的原因和方式，以及是否有其他的再激活途径，仍需要进一步探索。目前专注于抑制反馈激活的临床试验较少，以组织活检为基础的精准医学和组学技术的快速发展有助于找到有效的治疗方法，服务于临床实践，增强治疗效果。
参考文献：
Xuejian Wang, Wenyan Jiang, Yanmei Du, Dongqi Zhu, Jian Zhang, Chunyan Fang, Fang Yan, Zhe-Sheng Chen. Targeting feedback activation of signaling transduction pathways to overcome drug resistance in cancer. Drug Resistance Updates, Volume 65, 2022.
https://doi.org/10.1016/j.drup.2022.100884.
转自：“解说科研项目”微信公众号
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