Nature: 肠道细菌通过降解肠道尼古丁缓解吸烟相关的NASH

导读

吸烟与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)呈正相关，但这种关联的潜在机制尚不清楚。在这里，研究者报告尼古丁在吸烟过程中在肠道中积累，并激活肠道AMPKα。研究者确定肠道细菌木质拟杆菌是一种有效的尼古丁降解剂。木质分离杆菌的定植降低了尼古丁暴露小鼠的肠道尼古丁浓度，并改善了尼古丁加剧的NAFLD进展。在机制上，AMPKα促进鞘磷脂磷酸二酯酶3(SMPD3)的磷酸化，稳定后者，从而增加肠道神经酰胺的形成，从而促进非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展。本研究结果确立了肠道尼古丁积累在NAFLD进展中的作用，并揭示了人类肠道中一种能够代谢尼古丁的内源性细菌。这些发现提示了一种可能的途径来减少吸烟加剧的NAFLD进展。

论文ID

题目：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine

译名：肠道细菌通过降解肠道尼古丁缓解吸烟相关的NASH

期刊：Nature                              

IF：69.504

发表时间：2022.10.6

通讯作者单位:北京大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36261549/

主要内容

作为人类最常见的不健康行为之一，世界卫生组织将吸烟列为世界上可预防的死亡的主要原因。戒烟是延长预期寿命的最有效方法，但由于尼古丁具有强烈的成瘾特性和戒断症状，实现这一目标并不容易。尼古丁降解最近被认为是阻止尼古丁诱导的病理变化的一种策略NAFLD包括一系列的病理，通常从单纯性脂肪变性(定义为非酒精性脂肪肝)发展到NASH，然后在某些情况下发展为肝硬变和肝细胞癌。由于肠道产生的代谢物在NAFLD通过肠道-肝脏轴11的进展中起关键作用，建立肠道尼古丁积累、肠源性代谢物和NAFLD进展之间的关系可能会为烟草相关的肝病提供新的线索。在这里，我们报告了吸烟过程中尼古丁在肠道中的积累并加速了NAFLD的进展，但它可以被人类共生菌B.xylansolvens有效地降解。这些发现解决了肠道尼古丁积聚的病理影响，并确定了一种内源性尼古丁降解肠道细菌，该细菌对预防和治疗吸烟者的NASH具有潜在价值。

在吸烟或尼古丁贴片使用期间，可以在人的唾液和胃液中检测到高水平的尼古丁，这表明尼古丁在消化管中积累，在其中可能起到病理作用。为了证实吸烟期间尼古丁是否在肠道内积聚，我们收集了30名不吸烟者和30名吸烟者的回肠末端粘膜活检、血清和粪便样本。在吸烟者的回肠粘膜组织中检测到高水平的尼古丁，这表明尼古丁在吸烟过程中在肠道中积累。我们通过前面描述的三种给药方法(即烟雾暴露、口服和皮下注射)，进一步评估了给予尼古丁的无特定病原体(SPF)小鼠的肺、回肠内容物、回肠组织、脑、肝脏、附睾白色脂肪组织和血清中的尼古丁水平。在上述小鼠模型中，持续观察到回肠尼古丁积累。这些结果表明，吸烟时尼古丁水平在肠道内积聚的程度较大，这可能具有病理生理意义。

肠道尼古丁蓄积和肠道细菌来源的肠道尼古丁降解的鉴定

与以前的研究一致，我们发现尼古丁处理以剂量依赖的方式诱导回肠器官中AMPKα在第172位的磷酸化。此外，吸烟在回肠末端激活了回肠AMPKα，这种作用的强度与吸烟者组织中的尼古丁水平呈正相关。此外，在所有三种尼古丁暴露的SPF小鼠模型中，回肠中的磷酸化AMPKα(p-AMPKα)均增加。在肠道AMPKα1缺失的情况下，尼古丁完全失去了AMPKα的激活能力，而在肠道AMPKα2缺失的情况下，尼古丁诱导的p-AMPKα增加仍然存在，表明AMPKα1是尼古丁在肠道中的主要作用靶点。B.xylansolvens的定植抑制尼古丁诱导的AMPKα在回肠的磷酸化。与B.xylansolvens相似，NicX敲门菌在体内能够抑制尼古丁诱导的回肠AMPKα的磷酸化。然而，在没有NicX的情况下，没有观察到B.xylansolvens介导的抑制作用。因此，B.xylansolvens减轻了尼古丁诱导的回肠p-AMPKα在NICX存在下的激活，这得到了尼古丁分解代谢物HPB不能激活回肠p-AMPKα的观察的支持。关于肠道AMPKα1在尼古丁加速的非酒精性脂肪肝进展中的作用，我们发现肠上皮AMPKα1的缺失有助于改善尼古丁加速的NASH小鼠模型中的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。

尼古丁诱导非酒精性脂肪肝进展过程中肠道AMPKα-SMPD3轴的激活

此外，在尼古丁处理的SW480细胞中，SMPD3在Lys103处的去泛素化程度显著高于DMSO处理的细胞。通过免疫沉淀，我们发现泛素化的SMPD3(Lys103)主要包含经典的Lys48-连接Ub链(Lys48-Ub)，而不是Lys63-Ub，后者被尼古丁处理减少。S209A突变逆转了尼古丁诱导的SMPD3 Lys48-Ub的减少，K103R突变进一步缓解了这一下降。此外，我们开发了抗p-SPMD3(S209)和抗Ub-SMPD3(Lys103)抗体，并证实尼古丁诱导的总SMPD3蛋白的增加是由于SMPD3磷酸化水平升高，随后泛素化减少。这些发现表明，尼古丁激活的AMPKα在Ser209位磷酸化SMPD3，这反过来又抑制SMPD3上Lys103的泛素化和随后的Lys48-Ub降解途径，从而提高SMPD3蛋白的稳定性及其蛋白水平。我们进一步检测到尼古丁诱导的SMPD3在Ser208位的磷酸化，同时在Lys103位的SMPD3泛素化减少，这可以通过在NicX存在下木质分离杆菌的定植来缓解。吸烟者回肠的磷酸化和总SMPD3蛋白水平也高于非吸烟者，这与回肠尼古丁含量有关；而泛素化的SMPD3蛋白水平在非吸烟者、LN和HN组依次降低。

由于泛素化介导的降解减少，磷酸化的SMPD3更稳定

AMPK底物SMPD3的发现提供了尼古丁激活的AMPK与神经酰胺代谢的第一个联系，这一途径也可以解释香烟烟雾促进血清和其他组织(如肺、肝脏和腹主动脉)中神经酰胺水平的原因。除了高脂肪饮食和高胆固醇饮食，研究者在这里说明尼古丁的摄入是肠源性神经酰胺产生的另一个重要诱因。根据本研究的发现，这项研究表明，无论是对微生物尼古丁降解物的干预，还是对基于肠道AMPKα-SMPD3-神经酰胺轴的其他靶点的干预，都显示出治疗尼古丁相关NASH的翻译潜力。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36261549/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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