Cell Res | 复旦大学赵曜/丁琛/张启麟对垂体神经内分泌肿瘤主要组织学类型的整合蛋白基因组学表征

垂体神经内分泌瘤(PitNET)是最常见的颅内肿瘤之一。由于其广泛的肿瘤异质性和缺乏高质量的组织用于生物标志物的发现，导致其发生的分子机制还远未完全确定。因此，需要更多的研究来完善现有的临床病理分类体系，靶向治疗、免疫治疗等先进的治疗策略尚待探索。

2022年10月28日，复旦大学赵曜、丁琛及张启麟共同通讯在Cell Research（IF=46）在线发表题为“Integrated proteogenomic characterization across major histological types of pituitary neuroendocrine tumors”的研究论文，该研究采用整合蛋白基因组学拓展了人们对垂体神经内分泌肿瘤的病理生理学理解。该研究对200名PitNET患者进行了迄今为止报道的最大的整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。基因组学数据表明，GNAS 拷贝数的增加可以作为PIT1谱系过度增殖的一个可靠的诊断标记。

基于蛋白质组学的PitNETs分类发现了7个簇，其中，肿瘤过表达上皮间质转化(EMT)标记聚集成一个更具侵袭性的亚组。进一步的分析确定了潜在的治疗靶点，包括CDK6, TWIST1, EGFR和VEGFR2，针对不同的簇。免疫分型在PitNET中探索免疫治疗应用的潜力，发现了JAK1-STAT1-PDL1轴的改变与免疫衰竭之间的联系，以及JAK3-STAT6-FOS/JUN轴的变化与免疫浸润之间的联系。在750名PitNET患者的独立队列中进一步证实了这些已识别的分子标记和不同簇/亚型的变化。这种跨越传统组织学边界的蛋白质基因组分析提高了目前对PitNET病理生理学的理解，并提出了新的治疗靶点和策略。

垂体神经内分泌瘤(PitNET，又称垂体腺瘤)是最常见的颅内肿瘤之一，发病率约为每100,000人70-90例。PitNET的一系列临床表现是由激素分泌过多和周围结构(如II~V颅神经、下丘脑和颈内动脉)的侵犯引起的。尽管大多数被认为是良性的，但超过40%的PitNETs在手术时是侵入性的。由于完全手术切除的难度和放化疗选择的有限可用性，治疗PitNETs是具有挑战性的.

2017年世界卫生组织(WHO)的分类强调了三种主要的分化转录因子(TFs)，包括用于GH、PRL、TSH的POU1F1(也称为PIT1)；TBX19(也称为TPIT)用于ACTH的分化；和NR5A1(也称为SF1)用于促性腺激素(GN)的分化。此外，临床静止性腺瘤不表现出激素分泌过多，被认为无功能，也可能表达三种特异性的TFs之一，包括静止性的PIT1、静止性的TPIT和静止性的SF1。空细胞腺瘤(NULL)在临床上也是无症状的，尽管TFs仍然未知。多激素PitNETs产生两种或两种以上的激素，因此不能很好地由细胞谱系定义。这种分类还表明了几种具有较高复发率的特定肿瘤变体，包括稀疏颗粒型生长激素腺瘤、男性乳萎缩性腺瘤、静止性促肾上腺瘤，Crooke细胞腺瘤和多激素PIT1阳性腺瘤。

PitNETs中的免疫景观（图源自Cell Research ）

PitNET医疗选择是有限的。目前，手术是PitNETs的一线治疗，而药物干预可用于两种特定的PitNET亚型，即PRL PitNETs的多巴胺激动剂、生长抑素类似物用于GH PitNETs。然而，两种药物的总体效率都是中等的，没有其他药物对其他PitNET亚型表现出显著的效果。虽然已经确定了几个有前途的分子靶点，如ACTH PitNETs的EGFR，但还需要更多的药物靶点来开发有效的治疗方法。

遗传研究已经揭示了几种与肿瘤发生有关的变异，如GNAS、MEN1、NR3C1和AIP。自2015年以来，作者已经在越来越多的基因列表中发现了PitNET的其他致病突变，包括USP8、KIF5A、GRB10 和CDH23。其中，GNAS和USP8突变分别是GH和ACTH PitNETs的主要致病因素。然而，拷贝数改变(CNAs)与肿瘤发生之间的生物学机制尚不清楚。目前只有三个TFs (PIT1, TPIT和SF1)被用来描述主要的PitNET细胞谱系，尽管患者表现出不同的激素分泌谱和不同的临床预后，这些共同表明额外的TFs可能参与了肿瘤的发生。虽然大多数已发表的研究都是基因组或转录组学分析，但整合多组学分析可以提供必要的全面视角，以确定不同PitNET谱系的强大发病机制、预后和治疗标记。

整合多组学策略的进展，如蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析结合基因组学分析，已经推动了几种不同肿瘤类型的治疗发展。在这方面，蛋白质基因组图谱的全面表征对于开发治疗策略的进展至关重要。为此，作者分析了来自200个PitNETs和7个垂体前叶腺(APGs)的基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据集作为对照。作者建立了一种新的、分子无偏的PitNET亚型分类，以了解它们的病理生理机制，并探索每个亚型的潜在可操作靶点。此外，这些分析产生的数据将成为PitNET进一步的生物和功能研究以及药物发现的基本资源。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00736-5

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！