CR（IF=46）| 王兰/郑明月/刘小龙/孙晓建发现消除白血病起始细胞的潜在新方法

白血病起始细胞(LICs)的异常自我更新驱动侵袭性急性髓细胞白血病(AML)。

2022年10月27日，中国科学院王兰、郑明月、刘小龙及上海交通大学孙晓建共同通讯在Cell Research（IF=46）在线发表题为“Targeting UHRF1-SAP30-MXD4 axis for leukemia initiating cell eradication in myeloid leukemia”的研究论文，该研究表明靶向UHRF1-SAP30-MXD4轴可以消除白血病起始细胞，用以治疗髓细胞白血病。该研究报道了UHRF1，一种募集DNMT1使DNA甲基化的表观遗传调控因子，在AML中高表达并预示预后不良。通过维持LICs的自我更新，UHRF1是髓细胞白血病发生所必需的。机制上，UHRF1通过其SRA域的两个关键氨基酸G572和F573直接与SIN3A相关蛋白30 (SAP30)相互作用，抑制基因表达。

UHRF1或SAP30的缺失会抑制一个重要的靶基因MXD4，该基因编码MYC拮抗剂，并抑制白血病的发生。进一步敲低MXD4可通过激活MYC通路挽救白血病发生。最后，该研究鉴定了UHRF1抑制剂UF146，并证明了其在髓细胞白血病PDX模型中的显著治疗效果。综上所述，该研究揭示了AML表观遗传程序改变的机制，并提供了一种有前景的AML靶向治疗策略。

急性髓系白血病(AML)是一种异常造血干细胞/祖细胞的克隆恶性肿瘤，其特征是骨髓中未成熟髓系细胞的增加。AML是成年人最常见的急性白血病，发病率为2.7 / 100,000，AML患者5年总生存率为25%-40%。对于不适合进行强化化疗的老年患者和复发或难治性AML患者，预后更差。AML的不同亚型包括M0-M7是根据白血病母细胞中正常分化被阻断的阶段进行分类的，而频繁发生的染色体易位也是AML改进分类的基础。在这些易位中，产生白血病融合基因AML1-ETO的t(8:21)(属于M2亚型AML)是AML中最常见的易位。AML易位导致MLL基因重排，如MMl-AF9(属于M5亚型AML)具有高度侵袭性和耐化疗。

尽管对AML的认识一直在进步，但化疗仍然是许多AML患者染色体易位的主要治疗方法。增强的自我更新是白血病起始细胞的一个重要特征，遗憾的是，常规化疗不能有效靶向于AML患者。因此，迫切需要找到靶向AML患者白血病起始细胞自我更新的新治疗策略。一些靶向治疗AML的药物，如FLT3抑制剂米多生林和吉特替尼特异性靶向FLT3激酶，以及异柠檬酸脱氢酶（IDH）1/IDH2抑制剂Ivosidenib和Enasidenib靶向IDH1R132H和2-羟基戊二酸，已经在临床试验中进行了测试，但仍然需要研究来确定更有效的目标。

UF146可延长AML小鼠的生存时间（图源自Cell Research ）

含有UHRF1的泛素样，一种表观遗传调节剂，直接通过SRA结构域与DNMT1相互作用，并且是维持DNA甲基化所必需的。最近的研究表明，UHRF1在干细胞/祖细胞的发育中起着关键作用。UHRF1控制成体神经干细胞的自我更新，并保持多能干细胞中的二价组蛋白标记。此外，UHRF1对于维持表皮祖细胞的增殖和抑制表皮过早分化至关重要。

研究人员发现UHRF1通过调节细胞分裂模式来控制造血干细胞（HSCs）的自我更新与分化，并且通过AKT/mTOR信号通路的不变的自然杀伤T细胞存活和分化是必需的。另一方面，UHRF1还调节癌症的发展。UHRF1的过表达导致p53介导的衰老和DNA低甲基化，并驱动肝细胞癌。UHRF1的半甲基化DNA和组蛋白结合功能支持维持结肠癌致癌特性和DNA甲基化。UHRF1的启动子已被证明在白血病患者中是低甲基化的，一些研究表明，UHRF1在体外调节急性淋巴白血病细胞系的活力。然而，尚未确定UHRF1如何控制体内髓系白血病的发生，以及靶向UHRF1是否是治疗白血病的有效治疗策略。

在白血病发生中起重要作用的表观遗传调控因子经常表达异常。MLL-AF9融合蛋白已被证明通过对表观遗传调节因子(如Dot1L)和转录调节因子(如Meis1、HoxA9、Runx1和Id1)的异常作用诱导白血病发生。AML1ETO融合转录因子也具有异常的转录激活和抑制特性。作者先前发现，AML1-ETO在一个含AML1-ETO的复合体(AETFC)中起作用，并在赖氨酸43处被p300乙酰化，这对激活基因表达的白血病发生至关重要。

在进一步探索白血病发生机制的过程中，该研究发现与正常受试者相比，UHRF1在AML患者(包括ML-AF9+和AML1-ETO+ AML)中高表达，且UHRF1高表达与t(8;21)白血病患者预后不良相关，独立预测无事件生存期较短。在本研究中，作者发现通过SAP30介导的MXD4激活靶向白血病起始细胞的自我更新，UHRF1的缺失显著延长了AML小鼠的生存时间。该研究通过文库筛选发现的UHRF1特异性化学抑制剂对AML患者衍生的异种移植瘤(PDX)模型具有低毒作用，这可能是一种有前途的AML治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00735-6

转自：“iNature”微信公众号

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