上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
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2022.10.17~2022.10.23
CNS刊登文章
01
Nature
2022/10/19
1.“Mechanism of an intramembrane chaperone for multipass membrane proteins”
多跨膜蛋白在生物学中扮演着许多角色，包括受体、转运蛋白、离子通道和酶。多通路蛋白如何在内质网中共同翻译和折叠目前尚不清楚。目前流行的模型假设，多跨膜蛋白的每个跨膜结构域（TMD）依次通过Sec61蛋白转运通道的前侧门进入脂质双分子层。PAT复合物是一种包含Asterix和CCDC47的膜内伴侣，它与多跨膜蛋白的早期TMD结合，以未知机制促进其生物发生。
英国MRC分子生物学实验室的Ramanujan S. Hegde课题组对于多跨膜蛋白生物发生过程中的中间体的生化和结构分析表明，新生链不与Sec61结合，Sec61被CCDC47锁住。相反，Asterix与Sec61结合并将底物重定向到Sec61后面的一个位置，在那里PAT复合体有助于形成一个围绕着半封闭且充满脂质空腔的多跨膜转接器。从核糖体中出现后，在这个空腔中检测到多个TMD，表明多跨膜蛋白在Sec61后面插入和折叠。因此，几个多跨膜蛋白的生物生成没有受到Sec61侧门抑制剂的阻碍。这些发现阐明了膜内伴侣的机制，并为内质网的多跨膜蛋白的生物生成提出了一个新的框架。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05336-2
2022/10/20
2.“Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1”
环二核苷酸（cyclic dinucleotides，CDNs）是生命各个领域中普遍存在的信号分子。哺乳动物细胞生成一种特异的CDN：2'3'-cGAMP，其由天然免疫受体cGAS在感知细胞质异常DNA信号后催化产生。2'3'-cGAMP结合并激活下游的接头蛋白STING，进而诱发广谱的免疫反应。除了2'3'-cGAMP，病原菌分泌的多种CDN以及广受关注的CDN类抗癌药物，均可激活STING并调节免疫反应。胞外的CDN必须穿过细胞膜来激活STING，这一过程严重依赖于溶质载体SLC19A1。此外，SLC19A1还是主要的叶酸和抗叶酸转运蛋白。然而SLC19A1如何识别和运输CDN和叶酸/抗叶酸的机制尚不清楚。
来自中科院生物物理所的高璞团队、张立国团队和北京理工大学的高昂团队共同解析了人SLC19A1（hSLC19A1）在无底物状态下以及与来自不同来源的多种CDN、主要天然叶酸盐和一种新一代抗叶酸药物复合物的冷冻电镜结构。结构和诱变结果表明，hSLC19A1利用独特但不同的机制识别CDN和叶酸类底物。两个CDN分子作为一个紧凑的双分子单元结合在hSLC19A1空腔内，而叶酸或抗叶酸则作为一个单体结合，占据空腔的一个独特口袋。该研究为开发新一代CDN类药物和抗叶酸类药物提供了新思路，而研究中建立的抗体筛选平台及已获得的多种单抗也为抗体类药物的开发提供了基础。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05452-z
02
Science
2022/10/20
1.“Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by Trikafta modulators”
囊性纤维化是由氯离子通道的缺陷引起的，氯离子通道对适当的液体平衡和分泌至关重要。单个氨基酸苯丙氨酸508 (Δ508)的缺失是囊性纤维化跨膜电导调节器（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ,CFTR)最常见的突变，并导致蛋白质在到达细胞表面之前发生错误折叠和降解。
先进的疗法Trikafta结合了折叠校正剂tezacaftor（VX-661）、通道增效剂ivacaftor（VX-770）和双功能调节剂elexacaftor（VX-445）。然而，目前还不清楚elexacaftor是如何发挥其作用的，部分原因是Δ508 CFTR的结构尚不清楚。来自美国洛克菲勒大学Jue Chen课题组解析了在不存在和存在CFTR调节剂的情况下Δ508CFTR的冷冻电镜结构。发现单独使用时，elexacaftor部分纠正了Δ508 CFTR中的域间组装缺陷，但与I型校正器结合使用时，则完全纠正了这种缺陷。这些数据说明了Trikafta中的不同调节剂如何协同拯救Δ508 CFTR结构和功能。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade2216
2022/10/20
2.“Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex”
丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致人类慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌的主要原因，全世界有5800多万人受到影响。HCV包膜E1和E2糖蛋白是病毒进入的关键，并构成了中和抗体反应的主要抗原靶点。E1E2组装的分子机制，以及E1E2异二聚体如何与广泛中和抗体结合，目前尚不清楚。
来自美国斯克利普斯研究所Andrew B. Ward和来自荷兰阿姆斯特丹大学的Gabriel C. Lander课题组合作解析了膜提取的全长E1E2异二聚体与三种广谱中和抗体AR4A、AT1209和IGH505的复合物的冷冻电镜，分辨率约为3.5埃。研究人员解析了E1和E2胞外结构域之间的作用界面，为合理设计疫苗免疫原和抗病毒药物提供了蓝图。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn9884
Cell
本周无
2022.10.17~2022.10.23
子刊刊登文章
01
Molecular Cell
10.19
1.“Structure”-function relationships in eukaryotic transcription factors: The role of intrinsically disordered regions in gene regulation”
10.21
2.“The RIG-I receptor adopts two different conformations for distinguishing host from viral RNA ligands”
10.21
3.“Hotspot mutations in the structured ENL YEATS domain link aberrant transcriptional condensates and cancer”
10.21
4.“PAM binding ensures orientational integration during Cas4-Cas1-Cas2-mediated CRISPR adaptation”
10.21
5.“DNA topology regulates PAM-Cas9 interaction and DNA unwinding to enable near-PAMless cleavage by thermophilic Cas9”
02
Nature Communications
10.17
1.“Structure of a mitochondrial ribosome with fragmented rRNA in complex with membrane-targeting elements”
10.17
2.“The human TRPA1 intrinsic cold and heat sensitivity involves separate channel structures beyond the N-ARD domain”
10.17
3.“Cryo-EM structures of the translocational binary toxin complex CDTa-bound CDTb-pore from Clostridioides difficile”
10.17
4.“An intrinsic temporal order of c-JUN N-terminal phosphorylation regulates its activity by orchestrating co-factor recruitment”
10.17
5.“HIV-1 CD4-binding site germline antibody–Env structures inform vaccine design”
10.18
6.“Rapid protein assignments and structures from raw NMR spectra with the deep learning technique ARTINA”
10.18
7.“Structure of the proteolytic enzyme PAPP-A with the endogenous inhibitor stanniocalcin-2 reveals its inhibitory mechanism”
10.18
8.“Structural insight into Tn3 family transposition mechanism”
10.19
9.“Molecular architecture of the glycogen- committed PP1/PTG holoenzyme”
10.19
10.“Helical ultrastructure of the metalloprotease meprin α in complex with a small molecule inhibitor”
10.19
11.“CryoEM structural exploration of catalytically active enzyme pyruvate carboxylase”
10.20
12.“Cryo-EM structures of thermostabilized prestin provide mechanistic insights underlying outer hair cell electromotility”
10.20
13.“Structural insight into the ligand binding mechanism of aryl hydrocarbon receptor”
10.20
14.“Atomic resolution protein allostery from the multi-state structure of a PDZ domain”
10.20
15.“Cross-linking of the endolysosomal system reveals potential flotillin structures and cargo”
10.21
16.“The retaining β-Kdo glycosyltransferase WbbB uses a double-displacement mechanism with an intermediate adduct rearrangement step”
10.21
17.“Molecular insights into the distinct signaling duration for the peptide-induced PTH1R activation”
10.21
18.“Investigating lytic polysaccharide monooxygenase-assisted wood cell wall degradation with microsensors”
10.22
19. “Molecular basis for isoform-selective inhibition of presenilin-1 by MRK-560”
10.23
20. “Cryomicroscopy reveals the structural basis for a flexible hinge motion in the immunoglobulin M pentamer”
10.23
21. “Purification and structural characterization of the Na+-translocating ferredoxin: NAD+ reductase (Rnf) complex of Clostridium tetanomorphum”
03
Science Advances
10.19
1.“In vivo visualization of nitrate dynamics using a genetically encoded fluorescent biosensor”
10.21
2.“Self-assembly and structure of a clathrin-independent AP-1:Arf1 tubular membrane coat”
转自：“水木未来资讯”微信公众号
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