Scinece翻译组和转录组共谱揭示了TPRXs在人类合子基因组激活中的作用

Science：翻译组和转录组共谱揭示了TPRXs在人类合子基因组激活中的作用

原文题目：Translatome and transcriptome co-profiling reveals a role of TPRXs in human zygotic genome activation

通讯作者：WEI XIE HTTPS://ORCID.ORG/0000-0003-2126-3849

隶属单位：清华大学生命科学学院

DOI：DOI: 10.1126/science.abo7923

图 1：人类卵母细胞和小鼠早期胚胎中翻译组和转录组的全基因组图谱。

人类不孕症是一个日益严重的全球性问题。了解人类卵母细胞成熟和早期胚胎发育对于破译其病因至关重要。进入减数分裂后，哺乳动物卵母细胞在前期I处被捕，仅在激素刺激后恢复减数分裂。在受精卵基因组激活（ZGA）之前，基因组从晚期完全生长的卵母细胞（FGO）到受精胚胎的转录沉默。因此，卵母细胞到胚胎的过渡（OET）通常由转录后调节驱动。这涉及卵母细胞中预转录mRNA的特异性翻译调节，包括“休眠”母体mRNA的翻译激活，其在转录后最初保持未转录状态。

在非洲爪蟾卵母细胞中，翻译由3'未翻译区域（3′UTR）中的顺式作用序列介导，包括由细胞质多腺苷酸化元件结合蛋白1（CPEB1）结合的细胞质多腺苷酸化元件（CPE）和CPSF识别的多腺苷酸化六核苷酸信号（PAS）（裂解和多腺苷酸化特异性因子）.CPEB1抑制FGO中的多腺苷酸化，但在磷酸化后减数分裂恢复期间促进多腺苷酸化。在小鼠中，CPEB1对于生育和卵母细胞成熟至关重要，其磷酸化同样导致几种休眠RNA的翻译激活。然而，如何对人类OET中的翻译进行监管的研究很少。

图 2.人类和小鼠卵母细胞与早期胚胎之间翻译组的分化。

ZGA标志着新生命中的第一个转录事件。ZGA是如何在哺乳动物中引发的，这仍然难以捉摸。小鼠的DUX及其在人中的对应物DUX4激活在小ZGA期间优先表达的基因子集，即ZGA的早期波（例如，兹扫描4 / ZSCAN4，MERVL / HERVL）。然而，小鼠的Dux缺乏仅导致ZGA的微小缺陷，并且与发育相容。同样，在研究期间，人类胚胎中DUX4的敲低会干扰基因表达而不影响植入前的发育。此外，Dux 和 DUX4 本身在次要 ZGA期间被激活。因此，哺乳动物ZGA的其他关键转录因子（TF）仍有待发现。ZGA调节剂可能来自母体沉积RNA的翻译，例如斑马鱼中的纳米，SoxB1和Pou5f1以及飞行中的塞尔达。最近，研究人员报道了一种超灵敏的核糖体分析方法（Ribo-lite），可以容纳低至50 mESC或单只小鼠卵母细胞。在这里，研究人员将Ribo-lite与RNA-seq结合应用于人卵母细胞和早期胚胎，以研究人OET期间的转化调控，并确定人ZGA的可能调节因子。

图 3.ZGA前翻译对于人类合子基因组激活至关重要。

近一半的人鼠同源基因在OET期间表现出不同的翻译模式，突出了物种特异性调控，并警告不要将数据从模式生物直接外推到人类。这种差异可能反映了对物种特定需求的进化适应。宿主对转座子活动的防御性反应似乎是物种之间差异的主要来源，这与转座子的驯化在不同物种之间变化的观点一致，并且在与转座子的“军备竞赛”期间，每个物种中都有不同的ZNF进化.小鼠，但不是人类，在MII卵母细胞中表现出广泛的母体RNA不稳定，这与小鼠中更广泛的去烯化相关。鉴于这些基因通常在小鼠中含有比人类更少的CPE和更短的3′UTR，研究人员建议小鼠MII卵母细胞中的这种早期不稳定可能是内在编码的，以预测与其他哺乳动物相比异常早期的ZGA。这些基因的很大一部分在人类和小鼠胚胎中都在ZGA周围进行再翻译，这突显了回收这些转录本用于胚胎发育的潜在低估作用。CPE构型（尤其是papCPEs）似乎有助于小鼠和人卵母细胞之间的差异翻译。这些数据强调了3′UTR多样性在调节物种特异性RNA翻译和稳定性方面的关键作用。这种变异性可能源于基因重排、局部核苷酸改变、插入序列转位和替代性多腺苷酸化。

图 4.TPRX因子是人类胚胎发育所必需的。

珠三角蛋白样TF与人类ZGA和基于表达时间，系统发育分析和hESCs中的过表达实验的植入前发育有关。 值得注意的是，TPRX1最近被认为是hESC中8C样细胞的标志物，并在8C样细胞转化过程中调节转录。此外，TPRX似乎不能调节胚胎和hESC中的DUX4。虽然异位表达的DUX4被证明会增加hESC群体中TPRX1阳性细胞的百分比，但它在TPRX1不直接结合。研究人员假设不同的TF可以并行工作以激活具有相应基序的基因。未来的研究是必要的，以了解它们在ZGA期间的作用和相互作用背后的分子机制。研究人员设想，研究人员的研究将为理解生命开始时转录级联的潜在机制铺平道路，这将有利于人类不孕症的研究。

DOI: 10.1126/science.abo7923

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！