背景
慢性肾病 (CKD)影响约10%至15%的世界人口，是最重要的公共健康问题之一。CKD的进展通常与高血压、肾功能不全、肾纤维化和最终的慢性肾衰竭相关。由于CKD在疾病早期没有症状，因此及时预防或治疗CKD具有挑战性。目前管理CKD的策略仅限于透析和肾移植，因此，慢性肾衰竭是一种昂贵的疾病，需要根据每个患者进行治疗。因此，为了更好地管理CKD，需要新治疗方法的创新理念。
简介
2022年9月27日，来自中国西安交通大学的Hong-Bao Li及其团队在Circ Res (IF: 14.467)杂志上发表名为Faecalibacterium Prausnitzii Attenuates CKD via Butyrate-Renal GPR43 Axis的研究[1]。
研究亮点
1、美国和中国CKD人群中的普劳氏栖粪杆菌水平均下降。
2、补充普劳氏栖粪杆菌或丁酸盐可减弱CKD并部分恢复肾功能。
3、在CKD模型中，肾脏中GPR (G蛋白偶联受体)-43的敲除消除了普劳氏栖粪杆菌或丁酸盐的有益作用。
4、CKD早期缺乏症状使其诊断和治疗成为重大公共卫生问题。CKD疾病晚期的可用治疗有限，且会影响生活质量。CKD患者存在肠道菌群失调，但关于补充益生菌的临床试验结果令人失望。我们目前的研究发现了一种新的共生细菌普劳氏栖粪杆菌，该细菌可在小鼠CKD模型中减缓CKD的进展并恢复肾功能。此外，我们证明了普劳氏栖粪杆菌对肾脏的有益作用是通过代谢产物丁酸盐和肾脏GPR-43实现的。本研究为普劳氏栖粪杆菌作为益生菌在CKD中的潜在用途提供了证据。
主要结果
美国CKD人群中粪链球菌的耗竭
来自美国肠道项目的283例CKD患者和294例非CKD患者的肠道微生物组成采用DESeq2分析进行比较。发现CKD和非CKD之间存在两个不同的代表性细菌属。粪杆菌属富集于非CKD (图1A)，拟杆菌属富集于CKD (图1B)。
中国CKD人群的微生物生态失调和粪杆菌属的耗竭
所有样本基于AVSs的稀疏曲线显示测序深度为22000个读数。采用DESeq2分析比较组间微生物差异。我们一致证明，粪杆菌属在健康对照中富集，而在CKD-HTN组中显著减少 (图1C)。我们还观察到，与对照组相比，CKD和CKD- HTN患者的拟杆菌属丰度增加 (图1D)。此外，我们观察到CKD-HTN患者的F/B (厚壁菌门/拟杆菌门)比值高于健康对照，这是肠道生态失调的一个特征 (图1E)。与健康对照组相比，CKD组和CKD-HTN组α多样性的参数 (观察特征、Chao1丰富度和Shannon多样性)均较低 (图1F-1H)。
图1. 美国肠道计划数据库和中国慢性肾脏病 (CKD)人群中粪链球菌的耗竭
普劳氏栖粪杆菌降低CKD小鼠中的循环尿毒症毒素
为了证明普劳氏栖粪杆菌治疗能否改善CKD小鼠的循环尿毒症毒素，我们测定了血浆中3种微生物群来源的毒素 (PCS、IS和TMAO)和3种非微生物群依赖的尿毒症毒素 (不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸和胍丁二酸)的水平。与假治疗组相比，CKD组所有6种毒素的血浆水平均升高 (图5A-5F)。普劳氏栖粪杆菌治疗显著降低了血浆中的PCS、TMAO和胍丁二酸水平 (图5A、5C和5F)，但对IS、不对称二甲基精氨酸和对称二甲基精氨酸水平无影响 (图5B、5D和5E)。
图5. 普劳氏栖粪杆菌 (FP)减少慢性肾病 (CKD)小鼠循环尿毒症毒素
丁酸盐通过GPR-43改善CKD小鼠的肾功能障碍和炎症
为了进一步确定普劳氏栖粪杆菌的有益作用是否是由于肾脏中丁酸盐和GPR-43信号通路的增加，我们在CKD小鼠中使用AAV敲低GPR-43的表达，并给予丁酸钠治疗 (图8A)。4周后，通过AAV载体转导敲低肾脏GPR-43表达 (图8B和8C)。GPR-43敲低阻断了丁酸盐介导的CKD小鼠BUN (图8D)和Scr (图8E)的改善。Masson三色染色和过氧化酶-希夫染色结果也表明，GPR-43敲低抑制丁酸盐治疗减轻肾脏纤维化 (图8F和8G)和肾小管损伤 (图8F和8H)。我们还发现，GPR-43敲低阻断了丁酸盐处理后肾脏中F4/80阳性染色 (图8F和8I)和Mcpt1 (图8J)、Il1b (图8K)和Il6 (图8L) mRNA水平的降低。综上所述，我们的研究结果表明，普劳氏栖粪杆菌对肾脏炎症和功能障碍的保护作用是通过丁酸盐-GPR-43通路实现的。
图8. 丁酸盐通过GPR (G蛋白偶联受体)-43改善慢性肾病 (CKD)小鼠的肾功能障碍和炎症
结论及展望
综上所述，我们目前的研究最重要的发现包括：
1、在两个独立种群中验证了普劳氏栖粪杆菌作为标记物的耗竭；
2、首次在小鼠模型中证明普劳氏栖粪杆菌可减轻肾脏炎症，减少尿毒症毒素，并延缓慢性肾脏病的进展；
3、证明了普劳氏栖粪杆菌在小鼠CKD模型中纠正了肠道生态失调，恢复了肠道稳态；
4、普劳氏栖粪杆菌衍生的丁酸盐通过GPR-43发挥肾脏保护作用，这有助于其在CKD中的有益作用。
鉴于全球CKD发病率和相关死亡率的增长，以及CKD预防的挑战和有限的治疗方案，我们的小鼠研究提出了一种利用共生菌普劳氏栖粪杆菌作为益生菌治疗CKD的新方法。
原文链接
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.122.320184
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
