Hepatology: IL-18信号通路促进小鼠肝纤维化中肝星状细胞的激活

导读

NLR家族pyrin 含结构域3 (NLRP3)炎症小体激活已被证明可导致肝纤维化。机制和下游信号传导仍不完全清楚。本研究研究了白细胞介素18 (IL-18)在肝星状细胞(HSCs)中的作用及其对肝纤维化的影响。在本研究中，研究者观察到血清中IL-18 (128.4pg/ml vs. 74.9pg/ml)和IL-18结合蛋白(BP;46.50ng/ml vs. 15.35ng/ml)。单细胞RNA测序数据显示小鼠造血干细胞的免疫调节亚群表达IL-18和IL-18受体。用rmIL-18处理培养的原代小鼠星状细胞加速其向肌成纤维细胞的转分化。在体外实验中，IL-18受体缺陷小鼠在hsc特异性NLRP3过激活诱导的肝纤维化模型中减少了肝纤维化。通过喂食缺乏胆碱、l -氨基酸定义的高脂饮食，对严重nash诱导纤维化的小鼠模型进行全肝RNA测序分析显示，与Il18及其下游信号相关的基因显著上调，接受这种饮食10周的Il18-/-小鼠显示出对纤维化变化的保护，α-sma阳性细胞数量减少，胶原沉积减少。当IL-18信号被其自然产生的拮抗剂IL18BP阻断时，NLRP3炎症小体激活引发的HSC激活被取消。因此，我们观察到与髓系细胞特异性Nlrp3功能获得相关的严重炎症表型被IL-18BP挽救。

论文ID

题目：Interleukin-18 signaling promotes activation of hepatic stellate cells in murine liver fibrosis

译名：IL-18信号通路促进小鼠肝纤维化中肝星状细胞的激活

期刊：Hepatology                            

IF：17.30

发表时间：2022.9.4

通讯作者单位: 德国夏瑞蒂医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1002/hep.32776

主要内容

细胞因子白细胞介素18 (IL-18)最初被描述为感染性休克模型中的干扰素γ (IFNγ)诱导促炎因子，它刺激T细胞增殖。与IL-1β一样，IL-18属于IL-1超家族，合成为生物活性为24-kDa的前体蛋白(pro-IL-18)，缺乏分泌所需的信号肽。一种叫做caspase-1的细胞内半胱氨酸蛋白酶，也被称为il -1β转化酶，将pro-IL-18裂解成成熟的活性形式。caspase-1本身的激活是由称为炎症小体的多蛋白复合物介导的。核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLR)家族中研究最多的成员是NLR家族含3 (NLRP3)炎症小体的pyrin结构域，它可以检测广泛的内源性或外源性危险信号，包括病原体和无菌触发器。IL-18前体在外周血单个核细胞、巨噬细胞、单核细胞、角质形成细胞、肠上皮细胞、Kupffer细胞以及脾细胞中均有组成性表达。在这些细胞中，IL-18的转录不受炎症刺激的诱导，这表明IL-18在内稳态中起作用，不像IL-1β那样受炎症调节。IL-18信号通过其受体是由一个独特的细胞外受体复合体介导的，该复合体由配体结合链IL-18Rα和非结合信号转导链IL-18Rβ组成。

IL-18信号通路影响人类和小鼠的肝纤维化/肝硬化

除了转录和caspase-1加工外，IL-18还受到IL-18结合蛋白(IL-18BP)的调控，IL-18结合蛋白是一种具有极高亲和力的内源性拮抗剂。40 kDa的糖蛋白缺乏跨膜结构域，阻碍了IL-18与其受体的结合，阻断了信号转导的启动。在健康人的血液循环中发现约2-3 ng/ml的IL-18BP，其摩尔量是IL-18的20倍。肝纤维化是一种进行性的慢性肝损伤，其特征是细胞外基质(ECM)样I型胶原蛋白的过度沉积，这已被证明有助于肝硬化和肝细胞癌的发展。其他肝细胞(主要是肝巨噬细胞)激活的肝星状细胞(HSCs)已被确认在纤维形成中起关键作用。在生理条件下，造血干细胞处于静止状态，位于鞘腔内，参与细胞外基质的内稳态、再生、修复以及控制类视黄酮的储存和代谢。肝损伤后，静止的造血干细胞转分化为激活的增殖状态，其特征为肌成纤维细胞样外观、类视网膜液滴的丢失、α平滑肌肌动蛋白(αSMA)的表达和细胞外基质(ECM)和细胞因子的分泌。然而，造血干细胞也可以通过凋亡或在促纤维化刺激的情况下恢复到不活跃的造血干细胞状态，从而促进肝纤维化的消退。

重组IL-18刺激加速体外星状细胞的激活，而阻断IL-18信号则抑制星状细胞的激活

最近，研究者的课题组发现NLRP3的激活和焦亡是导致肝脏炎症和纤维化的重要因素。具体而言，研究者发现小鼠造血干细胞中NLRP3的过度激活可诱导转分化为激活的肌成纤维细胞表型。此外，通过使用遗传功能获得小鼠模型，另外发现造血干细胞中持续的Nlrp3激活导致促纤维化基因和蛋白质的表达增加，并在24周龄时引起肝纤维化。这些结果暗示NLRP3炎症小体激活在造血干细胞和肝纤维化中起直接作用。

在本研究中，研究者发现与健康对照组相比，肝硬化患者循环中IL-18和IL-18BP显著升高。随后，研究者提供了强有力的证据，证明IL-18信号通路和相应的下游信号级联在实验性NASH诱导的肝纤维化发生中起着关键作用，这一点被IL-18 -/-小鼠证实，在NASH模型中显示了对纤维化变化的保护。最后，研究者发现IL18BP是一种具有治疗肝纤维化潜力的新型治疗方法。

IL-18BP治疗Nlrp3D301N CreL小鼠可挽救高炎症表型

总结

总之，本研究结果强调了IL-18信号在三种不同小鼠模型中通过体外和体内激活造血干细胞在肝纤维化发生中的关键作用。通过使用IL-18BP以及潜在的其他方法(如中和抗体)对其进行阻断，可能为肝纤维化的治疗提供一种新的治疗策略。

原文链接

https://doi.org/10.1002/hep.32776

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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