CAR -T治疗自身免疫疾病风起,多款候选产品挺进临床
2022/10/27 8:43:08 阅读:146 发布者:
狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)最常见的一种严重并发症,研究发现,有高达10%的LN患者和40%的弥漫性LN(IV级)患者最终会发展为肾衰竭,需要透析或肾移植才能存活。目前。针对LN的治疗方案通常使用类固醇和其他免疫抑制剂,但仍然有20%-35% 的LN患者出现发作。更重要的是,类固醇的副作用极大,常引起不可逆转的器官损伤(如椎体挤压、骨坏死、白内障、皮肤萎缩等),并增加发病率和死亡率。因此,LN患者现还存在巨大未满足的临床需求。
KYV-101是一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法,其特性尤其适用于治疗B细胞驱动的自身免疫性疾病,如狼疮性肾炎、系统性硬化症和炎性肌病。在临床前研究证明,该疗法可在疾病模型的血液循环和组织中诱导深度和完全的B细胞耗竭,产生显著疗效。
除此之外,这种CAR-T构建体将提高传统CD19 CAR-T的耐受性,具体来说,KYV-101采用完全人源化的CD19 CAR与合理的共刺激结构域相结合,极大限度地减少细胞因子的释放并提高临床耐受性,在包含20名患者的1/2期肿瘤学研究中,研究人员在实验组观察到了细胞因子释放的减少,且严重神经毒性发生率降低了10倍。
值得一提的是,在今年1月,Kyverna还与Intellia Therapeutics签订了独家合作协议,结合Kyverna靶向CD19的创新嵌合抗原受体,以及Intellia的CRISPR/Cas9体外同种异体基因编辑技术平台,共同开发其另一款在研候选产品KYV-201,据悉,该疗法也是用于治疗特定B细胞驱动的自身免疫性疾病。
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CAR-T治疗自身免疫疾病渐入佳境
此次Kyverna Therapeutics提交IND,再次说明CAR-T疗法正在从恶性肿瘤领域向自身免疫疾病领域拓展。自免领域作为仅次于肿瘤领域的第二大药物市场,目前已有不少CAR-T细胞疗法在这一领域的应用。
Cartesian Therapeutics:Descartes-08
Descartes-08是一款mRNA工程化自体CAR-T疗法,靶向BCMA,用于治疗全身性重症肌无力(gMG)。Descartes-08基于Cartesian公司RNA Armory℠平台开发,利用mRNA表达CAR来生成CAR-T疗法,可短暂而非永久的表达CAR分子,从而降低了传统CAR-T细胞疗法固有的风险。
与传统抗BCMA药物介导适应性免疫反应发挥作用不同,Descartes-08旨在靶向消除所有浆细胞中的BCMA蛋白,能够避免有害自身抗体的产生。
根据2021年8月Cartesian Therapeutics公布的Descartes-08在治疗全身性重症肌无力(gMG)患者的1b/2a期临床试验中的结果中,第一个队列的所有3例gMG患者均表现出疾病的显著改善,且对药物耐受良好,没有细胞因子风暴(CRS)的发生或其它严重的不良反应。根据重症肌无力综合 (MGC) 量表,3例患者在治疗3个月后,平均改善超50%。这一数据已初步显示了Descartes-08的安全性与疗效。目前,该疗法已进展到2期临床。
驯鹿生物/信达生物:伊基仑赛注射液
伊基仑赛注射液由驯鹿生物和信达生物联合开发,是一种针对B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法,以慢病毒为基因载体转染自体T细胞,CAR包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域。基于严格的筛选,通过全面的体内外功能评价,伊基仑赛注射液具有强有力和快速的疗效,并有突出的体内持久存续性。
目前,该疗法已在今年8月获批IND,用于治疗AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。而基于一项由研究者发起的临床研究(IIT)结果中初步显示了伊基仑赛注射液在治疗传统疗法控制不佳的难治性NMOSD受试者时可靠的安全性,所有的CRS均为1-2级,且未观察到任何ICANS(免疫效应细胞相关神经系统综合征)。在有效性方面,50%受试者视力改善,67%受试者行走能力改善,75%受试者直肠膀胱功能改善。
此外,学术界仍在探索CAR-T疗法应用于自身免疫病的更多可能,今年9月Nature Medicine上发表的一篇题为“Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus”的研究论文,在生物医疗界引起广泛关注。在该论文中,德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究团队报告了5例经CAR-T细胞治疗后病情得到改善的难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者。在长达17个月的随访中,没有患者出现复发,并且均实现了无药物缓解。
从这些研究的结果中,可以看到CAR-T细胞疗法在治疗自生免疫疾病方面的巨大潜力。但也正如研究人员们所表示的,CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病仍存在一定的风险,目前的临床数据也仍相对较少,仍需在更大规模的临床试验中进行更长时间的追踪,以确定CAR-T细胞疗法在此情形下的安全性和疗效。
结语
当下,CAR-T细胞疗法针对的适应症还主要集中在肿瘤领域,随着对其各种病理学及其分子机制的深入研究,CAR-T细胞免疫疗法将突破其治疗局限,其在医疗上的应用也将远远超出肿瘤领域范畴。而CAR-T细胞疗法在治疗自身免疫性疾病的应用已初露尖角,这也意味着CAR-T疗法将开启另一扇生命科学的大门。尽管目前还尚处于早期阶段,但相信在不远的将来,该方法无论在治疗效果还是在治疗的自免疾病种类数量上都会有重大突破,为患者提供更加安全、新颖的治疗选择。
转自:“博舜科研”微信公众号
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