单体药理1区if10.7+：国科大-广医等揭示银杏叶活性成分增强Nrf2/ARE信号预防肥胖诱导的心肌病

【题目及作者信息】

Isoginkgetin, a bioactive constituent from Ginkgo Biloba, protects against obesity-induced cardiomyopathy via enhancing Nrf2/ARE signaling

【摘要】（阅读原文为主）

肥胖诱导的代谢性心肌病（MC）以脂肪毒性和过度氧化应激为特征，是肥胖患者心力衰竭的主要原因。然而，它的治疗仍然非常有限（背景目的）。在这里，我们证明了异银杏素（IGK），一种从药用植物银杏叶中分离出来的生物活性双黄酮类化合物，对肥胖引起的心脏舒张功能障碍和不良重塑有保护作用。转录组分析显示，IGK激活了肥胖小鼠心脏组织中的Nrf2信号。与此观察一致，IGK治疗增加了Nrf2的核易位，进而触发其下游靶基因（如HO-1和NQO1）的激活。此外，IGK显著恢复了肥胖心脏组织中的线粒体缺陷，这可以通过增强线粒体呼吸能力和抵抗线粒体电位的崩溃以及体内外的氧化应激来证明。从机制上讲，IGK通过抑制蛋白酶体降解稳定了Nrf2蛋白，与转录调控无关。此外，分子对接和动力学模拟评估表明IGK和Nrf2/Keap1之间存在良好的结合模式。值得注意的是，IGK对肥胖诱导的线粒体缺陷和心脏功能障碍的保护作用因体内外Nrf2基因沉默而受到损害，从而巩固了Nrf2在IGK诱导的心肌保护中对MC的关键作用（结果）。因此，本研究将IGK确定为一种有希望的候选药物，可通过Nrf2活化来减轻肥胖诱导的氧化应激和心肌细胞损伤，突出了IGK在改善肥胖诱导的心肌病方面的治疗潜力（结论）。

图文摘要

【前言】

肥胖仍然是世界范围内持续流行的流行病。迄今为止，超过三分之一的美国成年人肥胖。国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination survey）对美国普通人群进行的一项横断面调查显示，从1999年到2018年，美国青少年和成年人的肥胖率不断上升。越来越多的证据表明，肥胖患者更容易发生代谢性心肌病（MC），这是在没有冠心病、心脏瓣膜病、高血压和其他心血管疾病的情况下发生的。多种与肥胖相关的有害因素，包括胰岛素抵抗、底物利用率改变、明显的氧化应激和线粒体功能障碍，是导致心脏功能障碍，最终导致心力衰竭（HF）的关键因素。超过一半的HF患者是肥胖或糖尿病患者，HF正在成为这些患者的主要死亡原因。MC的患病率预计将与肥胖同时上升；然而，肥胖症MC的精确治疗方法仍然难以捉摸，在这种情况下，治疗工具是迫切需要的。

异银杏素（IGK）是双黄酮家族的一员，从银杏叶中提取，是其等效单黄酮残基acacetin的3′，8〃-二聚产物。这种3′，8〃-二聚体与acacetin相比在体外增强了IGK的抗氧化能力。在鼠脑缺血/再灌注损伤模型中，IGK治疗显著抵消了脑梗死和神经元凋亡。然而，IGK在心脏病中的作用和分子机制尚不清楚。在本研究中，我们旨在探讨IGK对肥胖症诱导的MC的治疗作用和潜在的分子机制。

【结果部分】

  注：当我们方法部分查重太高，可以用以下表述，然后放到附件中提交。

1.异银杏素对肥胖小鼠的舒张功能障碍有保护作用。

2.异银杏素减轻肥胖小鼠病理性心脏重构。

3.异银杏素减轻肥胖小鼠心肌内脂质积聚。

4.异银杏素激活Nrf2/ARE信号传导，并保护肥胖小鼠免受线粒体异常。

5.异银杏素促进Nrf2核转位，减轻PA诱导的心肌细胞氧化应激。

6.分子模拟和对接分析揭示了IGK与Nrf2的结合。

7.异银杏素通过抑制泛素依赖性蛋白酶体降解激活Nrf2信号通路。

8.Nrf2基因敲除减弱IGK对心肌细胞肥大、ROS生成和线粒体损伤的保护作用。

9.Nrf2的基因敲除减弱了IGK对肥胖小鼠的心脏保护作用。

不要以为结果部分就结束了，其实本文还有超过10张图通过附件提交。

【结论与讨论】

在解释本文报告的数据时，应考虑一些限制。首先，尽管我们证明IGK治疗通过Nrf2/ARE抗氧化机制对肥胖诱导的MC具有保护作用，但不影响血糖；然而，我们不能完全排除其他可能有助于其保护的机制。其次，我们揭示了IGK对HFD喂养引发的肥胖诱导的心肌病的保护作用。然而，IGK治疗对其他类型糖尿病心肌病的益处仍有待阐明。最后但并非最不重要的是，通过研究IGK和含IGK的草药制剂的治疗潜力，进一步研究有必要将我们的临床前研究结果推广到患有心脏功能障碍的肥胖患者身上。

总之，本研究将IGK确定为一种来自著名草药银杏叶的新型天然Nrf2激活剂，并证明其在改善肥胖诱导的心肌病方面的安全性和有效性。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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