Nature Cancer：一种休眠机制限制了早期扩散的癌细胞的转移

导读

越来越多的证据表明，癌细胞可以从早期进化的原发病灶扩散，比经典的转移模型预测的时间要早得多。在这里，作者以单细胞的分辨率揭示了间充质（M-like）和多能性（pluripotency）程序协调传播和早期传播的癌细胞（DCCs）的长期休眠程序。转录因子ZFP281为异质性的M样转录程序诱导出一种容许状态，它与体内的休眠特征和表型有关。ZFP281的下调导致入侵性、M型休眠表型的丧失，并转换为肺转移性生长。作者还表明，FGF2和TWIST1诱导ZFP281的表达以诱导M样状态，这与CDH1的下调和CDH11的上调有关。作者发现ZFP281不仅控制了癌细胞的早期扩散，而且通过防止获得类似上皮的增殖程序和随之而来的转移生长，将早期DCC锁定在休眠状态。

论文ID

题目：ZFP281 drives a mesenchymal-like dormancy program in early disseminated breast cancer cells that prevents metastatic outgrowth in the lung

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2022年9月1日

通讯作者单位：纪念斯隆-凯特琳癌症中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00424-8

主要内容：

间质样和多能样程序协调了早期乳腺癌细胞的传播和长寿休眠。转录因子ZFP281控制这些程序，防止获得类似上皮的增殖表型，并作为以前未被认识的转移障碍。

长期以来，人们认为癌细胞只有在癌症进化的晚期阶段才会发生扩散和转移。然而，利用遗传谱系树，之前已经表明，传播的癌细胞（DCCs）可以在癌症进化的早期就开始定植于器官。早期的DCCs在形成明显的转移之前可以保持长时间的休眠状态，有时不经过原发肿瘤的生长状态，与原发肿瘤平行进展。目前还不清楚这种进展的停顿是由于早期DCCs进化缓慢，还是由于一种机制在早期DCCs增殖和进一步基因进化之前主动将其保持在休眠状态。了解这些机制可能会使早期DCCs维持在这种休眠状态，或在它们转移之前选择性地杀死它们。由于早期DCCs在表型上与来自晚期进化的原发肿瘤的DCCs不同，这一知识可能提供更好地针对所有潜在转移启动细胞的治疗策略。

早期DCCs还没有被分离出来，也没有在分子和表型上进行深入的表征。作者使用小鼠模型和单细胞RNA测序来揭示乳腺癌DCCs的异质性和可塑性，这些DCCs在乳腺癌的演变过程中扩散到肺部。作者发现，早期DCCs具有非常异质的转录程序，获得不同的间质样（M-like）表型，并在体内表达休眠特征。不同DCC集群中的M样程序似乎由转录因子驱动，如Neurod1、Sox9、Prrx1、Snai2和Twist1等编码的转录因子。利用表观遗传学分析和功能增益或功能缺失试验，作者进一步发现转录因子锌指蛋白281（Zfp281，在人类中由ZNF281编码），它调控原始多能性，是早期DCC扩散和休眠的一个关键调控因子。在囊胚的原始多能性期间，Zfp281抑制Nanog，同时使Sox2和Oct4（也被称为Pou5f1）的表达和功能得以实现。在早期癌细胞中，Zfp281驱动上皮-间质转化（EMT），使其得以传播。因此，DCCs的M型集群富集了Oct4和Sox2的靶基因，而DCCs集群获得了更多的上皮样特征，因此开始增殖，显示了Nanog和KLF4控制的基因的富集。

Zfp281由成纤维细胞生长因子2（Fgf2）和扭曲相关蛋白1（Twist1）诱导，抑制乳腺脂肪垫中原发肿瘤的增殖，并诱导其有效传播到目标器官。传播后，Zfp281的表达得以维持，并通过诱导II类卡德林11（由Cdh11编码）使早期DCC长期处于休眠、不增殖的状态。作者证明，即使是侵略性的原发性肿瘤细胞，如果Zfp281表达较低或没有表达，也可以通过重新获得Zfp281或Cdh11的表达而重新进入休眠状态并防止转移。因此，Zfp281调控着早期DCCs的休眠程序，该程序在走向转移的缓慢增殖阶段之前，必须被推翻以实现转移的生长。

这种DCCs休眠的机制超越了转移级联的经典观点。作者的发现有助于提高对乳腺癌早期扩散和休眠的理解，也可以在其他癌症中进行扩展和测试，特别是那些已经提出早期扩散的癌症。

需要更多的工作来验证ZFP281和人类DCCs中的M型休眠程序。然而，对ZFP281的检测可能有助于衡量患者体内早期DCC的丰度以及这些细胞的复发倾向。这些发现也可能使人们能够利用这些机制来消除早期休眠的DCCs或迫使它们进入无症状的表型，从而减少转移的机会。

值得注意的是，作者的方法不能完全区分早期DCC和那些从晚期病变扩散出来并在肺部共存的DCC。早期和晚期DCCs的可塑性可能排除了识别一个独特的标记物来区分它们。作者还需要了解荷尔蒙调节如何影响这一过程，因为晚期复发在荷尔蒙受体阳性的乳腺癌中很普遍。此外，作者需要研究早期的ZFP281+ DCCs如何与晚期到达的和更进化的DCCs相互作用，它们可能在转移的启动中合作。最后，应探讨早期DCCs是否是所谓的转移前生态环境的主要协调者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00424-8

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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