Nature Medicine：液体活检和肿瘤突变荷载量

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题目：Atezolizumab versus chemotherapy in advanced or metastatic NSCLC with high blood-based tumor mutational burden: primary analysis of BFAST cohort C randomized phase 3 trial

期刊：Nature Medicine

IF：87.241

发表时间：2022年8月22日

通讯作者单位：洛桑大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-01933-w

主要内容：

通过简单的血液测试评估肿瘤突变负担，可以帮助确定哪些患者最有可能从免疫疗法中受益，但最佳的截止点还没有很好地确定。

癌症治疗的最大进步之一是免疫疗法的出现，而最大的挑战之一是预测哪些病人最有可能从免疫疗法中受益。已经提出了一些预测性标记，其中评估癌症中的突变数量（被称为肿瘤突变负担，或TMB）是最有希望的方法之一，特别是它可以以无创的、基于血液的 "液体活检 "的形式进行评估。

作者介绍了血液第一检测筛选试验（BFAST）的结果，特别是C组的结果--该试验前瞻性地评估了基于血液的TMB（bTMB）作为治疗无效、不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的免疫疗法反应的预测性生物标志物。BFAST研究没有达到其主要终点，即bTMB超过预定的16个临界值（肿瘤基因组每个编码区的非同义突变总数）的患者的无进展生存期得到改善。然而，他们的结果对正在进行的关于通过液体活检评估TMB（bTMB或血浆TMB）和一般TMB截止点的辩论有重大影响--这些截止点也需要对NSCLC以外的其他癌症进行协调。

液体活检，即通过分析血液中的循环肿瘤细胞或肿瘤DNA来获得肿瘤信息，正在彻底改变癌症护理。研究表明，TMB越高，免疫治疗药物发挥作用的几率就越大--高突变率使它们更容易被免疫系统识别，因为它们看起来如此不正常。这方面的大多数证据都来自于组织测试领域；然而，反复进行组织活检并不安全、可行或实际。BTMB提供了一个潜在的解决方案，因为它具有非侵入性。此外，与研究单一部位的组织TMB相比，它可以更好地代表肿瘤的异质性。

然而，TMB不是一个分类变量，没有明确的 "阳性 "和 "阴性 "值，超过这个值，每个接受免疫治疗的人都会受益；这将是一种过于简化的做法。它是一个连续的变量，不同的肿瘤类型，其分界点也不同。各个分析平台在计算和报告bTMB方面也不尽相同。在一项针对接受免疫治疗的微卫星稳定的结直肠癌患者的研究中，从免疫治疗中获益的最佳血浆TMB截止值为--这大大高于Peters等人评估的NSCLC1的截止值。BFAST小组还报告了使用不同检测方法的bTMB的不同临界值。虽然它们与以前定义的组织TMB的截止值大致相关，但似乎略高；换句话说，相对于组织TMB来说，bTMB似乎有些膨胀，至少在目前市面上的检测方法分析时是如此。有许多问题没有得到解答，但一直缺乏对不同肿瘤类型和不同平台的bTMB进行评估的大型、有力的前瞻性研究。

然而，2020年6月16日，美国食品和药物管理局批准免疫治疗药物pembrolizumab用于治疗组织TMB等于或高于10的所有实体肿瘤，这表明了TMB的价值。但这个分界线是否也适用于bTMB？基于现有的有限数据，目前的答案可能是否定的，我们需要更多的研究来帮助阐明bTMB的最佳截断点。如果该领域在临床上实施bTMB的速度过快，使用不适当的截止值可能导致免疫疗法的不适当使用，不仅是NSCLC，还有其他肿瘤类型，而免疫疗法在肿瘤诊断组织TMB≥10的情况下是不使用的。

液体活检将继续存在。然而，有必要统一平台，以便我们能更有信心地使用这些检测方法。尽管没有达到其主要终点，但BFAST的研究者需要得到赞扬，因为他们清楚地认识到在bTMB可以在临床上部署之前，需要进行协调一致的努力。我们需要研究不同组织类型和组织类型内的bTMB，我们需要澄清数字和截止点与组织TMB的相关性。这些数值也可能在这个领域的不同公司和技术生产的检测中有所不同--正如BFAST研究中强调的那样，其中用于评估bTMB的两种检测的截断点是不同的。这些协调工作将为完善bTMB作为免疫疗法反应的无创性预测标志物带来巨大收益。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-01933-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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